Definicja: Każde uszkodzenie nerek, w przypadku którego występuje związek czasowy lub przyczynowy z cukrzycą (po wykluczeniu innych przyczyn). Nefropatia cukrzycowa w ścisłym znaczeniu (diabetic nephropathy — DN) odnosi się do postępującej angiopatii w obrębie kłębuszków nerkowych spowodowanej cukrzycą.
Epidemiologia: Najczęstsza przyczyna niewydolności nerek w krajach uprzemysłowionych. Częstość występowania DN u pacjentów z cukrzycą typu 1 wynosi ok. 15%, w przypadku cukrzycy typu 2 — ok. 10 %.
Diagnostyka: Podejrzenie rozpoznania w przypadku wykrycia mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą, przy braku dowodów na inne przyczyny. Biopsja nerki przez nefrologa tylko w przypadku niejasnego rozpoznania.
Leczenie: Modyfikacja stylu życia z zaprzestaniem palenia, aktywnością fizyczną, zmianą diety.Optymalnakontrola glikemii we krwi (w razie potrzeby metformina, inhibitory SGLT2, analogi GLP1), ciśnienia tętniczego (inhibitory ACE / blokery receptora angiotensyny-1, niesteroidowe blokery receptora mineralokortykoidowego) i lipidów we krwi (w razie potrzeby statyny). Unikanie NLPZ i środków kontrastowych oraz dostosowanie dawek leków wydalanych przez nerki.
Każde uszkodzenie nerek, w przypadku którego występuje związek czasowy lub przyczynowy z cukrzycą.
Nefropatia cukrzycowa w ścisłym znaczeniu odnosi się do postępującej angiopatii w obrębie kłębuszków nerkowych z uszkodzeniem naczyń w wyniku zwiększonego stężenia glukozy we krwi i wynikających z niego zmian w śródbłonku naczyniowym.
W patofizjologii nefropatii cukrzycowej biorą udział zarówno czynniki genetyczne, jak i mechanizmy hemodynamiczne i niehemodynamiczne.
główne skutki
włóknienie cewkowo-śródmiąższowe (stwardnienie guzkowe) z towarzyszącą obniżoną filtracją kłębuszkową
uszkodzenie podocytów ze zwiększonym przesączaniem albumin
Genetyka i epigenetyka
Niektóre polimorfizmy genów wykazują silny związek z nefropatią cukrzycową.1
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
RAAS wpływa na strukturę i funkcję nerek.
Angiotensyna II oraz renina i aldosteron indukują produkcję cytokin zapalnych i profibrotycznych w nerkach.
Głównym celem farmakoterapii jest więc hamowanie układu RAAS.
Aktywacja mediatorów przez hiperglikemię
Hiperglikemia ma również ma bezpośredni wpływ na komórki w obrębie nerki.
aktywacja TGF-beta (transformujący czynnik wzrostu beta): pogrubienie błony podstawnej poprzez zwiększoną produkcję macierzy pozakomórkowej
indukcja VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) głównie w podocytach i komórkach kanalików: znacznie zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych
Białkomocz
Uszkodzenie podocytów przez mediatory zapalne powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych.
zwiększone wydalanie albumin
Albuminy działają aktywująco na układ dopełniacza w komórkach kanalików, a w rezultacie nasilają stan zapalny.
ACR pozwala na standaryzowane i niezależne od stężenia określenie nasilenia albuminurii.
Należy w pierwszej kolejności wykonać badanie ogólne z oceną osadu moczu, aby wykluczyć czynniki zakłócające (np. leukocyturię jako przesłankę zakażenia).
Jeśli wynik badania ogólnego moczu jest niejasny lub nieprawidłowy, w celu walidacji zaleca się powtórzenie oznaczenia w odstępach co 3 miesiące.
W przypadku wystąpienia powikłań makroangiopatycznych i/lub objawowych epizodów hipoglikemii, wartość docelowa wynosi 7,0–7,5%.
Wybór leku
inhibitory SGLT-2 lub agoniści receptora GLP1 jako leki z wyboru (z metforminą lub bez), stosowane nawet gdy glikemia wyrównana wyłącznie przy użyciu metforminy)3
szczegółowe informacje poniżej
Badanie ORIGIN: insulinoterapia w cukrzycy typu 2 nie zmniejsza częstości występowania punktów końcowych, takich jak zawały serca, udary mózgu oraz zgony z powodu chorób sercowo-naczyniowych i nie działa ochronnie na nerki.4
Uwaga: doustne leki przeciwcukrzycowe można stosować tylko w ograniczonym zakresie w przypadku pogarszającej się czynności nerek.
Badanie ADVANCE: ścisła kontrola glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia nefropatii o 21%.6
Uwaga: w badaniach ACCORD, ADVANCE i VADT wykazano również, że zbyt intensywna kontrola stężenia glukozy we krwi nie wpływa na punkty końcowe dotyczące układu sercowo-naczyniowego i powikłań mikronaczyniowych (z wyjątkiem rozwoju makroalbuminurii)7, co więcej, wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych i zwiększoną śmiertelnością.8
Obniżenie stężenia HbA1c do poziomu poniżej 7–7,5% u pacjentów chorobami współistniejącymi i długo utrzymującym się podwyższonym stężeniem HbA1c nie przyniosło istotnych korzyści.
Metformina
Przez długi czas uznawano, że metformina jest przeciwwskazana przy obniżonym GFR ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej.
Od 2016 roku została dopuszczona do stosowania przez EMA również w przewlekłej chorobie nerek w stadium 3 (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2)9, ale zaleca się częstszą kontrolę parametrów nerkowych i zmniejszenie dawki do 1000 g/dobę.10
Metformina jest w dalszym ciągu przeciwwskazana przy eGFR <30 ml/min/1,73 m2.
Badanie TREAT: metformina może zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przewlekłej chorobie nerek w stadium G3 (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2).11
Inhibitory SGLT-2
Przy braku przeciwwskazań zaleca się stosowanie inhibitorów SGLT-2 w skojarzeniu z metforminą lub bez, u pacjentów z cukrzycą typu 2 i klinicznie istotną przewlekłą niewydolnością nerek.
Docelowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i białkomoczem wynosi dla ciśnienia skurczowego <130 mmHg, a dla rozkurczowego <80 mmHg.12
indywidualne dostosowanie w zależności od nasilenia białkomoczu, chorób towarzyszących i bezpieczeństwa terapii
Badanie ACCORD: nie wykazano różnicy w efekcie klinicznym w analizie porównawczej pacjentów z docelowym ciśnieniem tętniczym 120 lub 140 mmHg.13
Wybór leku: w pierwszej kolejności stosować leki blokujące działanie układu renina — angiotensyna —aldosteron (RAAS).
Leki pierwszego wyboru: inhibitory ACE przy nietolerancji blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II (sartanu).
poza obniżaniem ciśnienia tętniczego także działanie nefroprotekcyjne
Zalecane również u pacjentów z normotensją, jeśli występuje makroalbuminuria.
W przypadku przeciwwskazań do stosowania leków blokujacych RAAS, zaleca się stosowanie antagonistów kanału wapniowego.
Terapie skojarzone
zalecane: inhibitory ACE — w przypadku nietolerancji blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II — w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a także ewentualnie innymi substancjami
niezalecane: terapia skojarzona inhibitorów ACE i blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II oraz ewentualnie antagonistów aldosteronu (ryzyko hiperkalemii)
Efekty
Najlepiej działają inhibitory ACE, lepiej nawet niż blokery receptora AT1 dla angiotensyny II (sartany).
Inhibitory ACE zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.16
Dyslipidemia
Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego za pomocą zwalidowanego narzędzia do obliczania ryzyka
Terapię statynami należy zaproponować, jeśli ogólne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przekracza 20% w ciągu 10 lat.
Leczenie statynami
statyna o umiarkowanej lub dużej intensywności działania hipolipemizującego (atorwastatyna i rozuwastatyna) u wszystkich osób z cukrzycą i przewlekłą choroba nerek (PChN).
Leczenie statyną należy rozpocząć niezależnie od stężenia cholesterolu LDL w surowicy, a cel terapeutyczny (LDL-C) zależy od stopnia ryzyka sercowo-naczyniowego.17
W przypadku obawy o bezpieczeństwo terapii, dopuszcza się stosowanie statyny w małej dawce w połączeniu z ezetymibem.
U osób z PChN nie zaleca się łączenia statyny z fibratem.
Terapia statynami może zmniejszyć ryzyko schorzeń sercowo-naczyniowych u zagrożonych pacjentów.18
Dieta
Brak wystarczających dowodów, aby wprowadzać zalecenia odnośnie spożywania białka w przypadku nefropatii cukrzycowej
możliwe zahamowanie progresji poprzez łagodne ograniczenie spożywania białka, ale wiąże się to z ryzykiem niedożywienia
Od stadium G3 (GFR 30–59 ml/min) maksymalnie 6 g soli kuchennej na dobę
Od stadium G4 (GFR 15–29 ml/min) przyjmować maksymalnie 600–1000 mg fosforanów na dobę z diety.
Od stadium G4 proponować poradnictwo żywieniowe
Dalsze kroki
Metabolizm kostny
Oznaczenie wapnia, fosforanów, hormonu przytarczyc (PTH) i witaminy D jednorazowo od stadium ≥G4. Ustalić indywidualnie odstępy między badaniami kontrolnymi.
W przypadku potwierdzonego niedoboru witaminy D stosować poradnictwo w zakresie żywienia i stylu życia, w razie potrzeby zaproponować cholekalcyferol.
Przy hemoglobinie <6,8 mmol/l kontrola stężenia żelaza (stężenie ferrytyny w surowicy i wysycenie transferyny w surowicy)
W przypadku niedokrwistości z niedoboru żelaza wymagającej leczenia, która nie reaguje na doustną suplementację, należy stosować dożylne uzupełnienie żelaza (wymaga hospitalizacji).
W objawowej niedokrwistości niereagującej na uzupełnienie żelaza: skierowanie pacjenta do nefrologa w celu ustalenia wskazań do terapii lekami stymulującymi erytropoezę.
Przy możliwym przeszczepie nerki w przyszłości unikać przetaczania produktów krwiopochodnych.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Nieleczona mikroalbuminuria często przechodzi w makroalbuminurię, a ostatecznie w niewydolność nerek.19
Przy optymalnie kontrolowanych parametrach ciśnienia tętniczego, zwłaszcza przy blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) oraz ustabilizowanej glikemii, zmiany w kłębuszkach nerkowych związane z cukrzycą są przynajmniej częściowo odwracalne.
Roczne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w zależności od zajęcia nerek u pacjentów z cukrzycą typu 220:
normoalbuminuria: 0,7 %
mikroalbuminuria: 2 %
makroalbuminuria: 3,5 %
podwyższony poziom kreatyniny i (lub) terapia nerkozastępcza: 12,1 %
Źródła
Wytyczne
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u osób z cukrzycą 2023. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Curr Top Diabetes, 2023; 3 (1): 1–140 ptdiab.pl
Mancia G, Kreutz R, Brunström M et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). Journal of Hypertension ():10.1097/HJH.0000000000003480, June 21, 2023 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Piśmiennictwo
Heinzel A, Muhlberger I, Stelzer G et al. Molecular disease presentation in diabetic nephropathy.. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 17-25. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care. 2022 Dec 1;45(12):3075-3090 diabetesjournals.org
Franek E, Kokot F. Cukrzycowa choroba nerek W: Gajewski P, Jaeschke R (red.) Interna Szczeklika 2023. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2023, s. 1594-9
The ORIGIN trial investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; DOI:10.1056/NEJMoa1203858. DOI
Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290: 2159-67. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89. New England Journal of Medicine
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139. New England Journal of Medicine
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559. New England Journal of Medicine
EMA. Metformin and metformin-containing medicines. Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. 12 December 2016. EMA/868987/2016. www.ema.europa.eu
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u osób z cukrzycą 2023. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Curr Top Diabetes, 2023; 3 (1): 1–140 ptdiab.pl
Charytan D et al. Metformin use and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2019. https://doi.org/10.1111/dom.13642 onlinelibrary.wiley.com
Mancia G, Kreutz R, Brunström M et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). Journal of Hypertension ():10.1097/HJH.0000000000003480, June 21, 2023 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
The ACCORD study group. Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2010; DOI: 10.1056/NEJMoa1001286. DOI
The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2001; 134: 370-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8. New England Journal of Medicine
Hao G, Wang Z, Guo R, et al. Effects of ACEI/ARB in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled studies. BMC Cardiovasc Disord. 2014;14:148 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Banach M, Burchardt P, Chlebus K et al. PoLA/CFPiP/PCS/PSLD/PSD/PSH guidelines on diagnosis and therapy of lipid disorders in Poland 2021. Arch Med Sci. 2021 Nov 8;17(6):1447-1547 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial . Lancet 2002; 360: 7-22 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63: 225-32. PubMed
Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63(1): 225-32. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE: The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160: 1093-1100. PubMed
Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: 12A:21i-33i. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Roett MA, Liegl S, Jabbarpour Y. Diabetic nephropaty - the family physician's role. Am Fam Physician 2012; 85: 883-9. American Family Physician
The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572. New England Journal of Medicine
Kvetny J, Gregersen G, Pedersen RS: Randomized placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus. Q J Med 2001; 94: 89-94. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10. PubMed
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9. PubMed
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013 Nov 14;369(20):1892-903. PubMed
Mogensen CE: Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes. J Intern Med 2003; 254: 45-66. PubMed
Viberti G, Wheeldon NM: Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Strippoli GF, Craig M, Deeks JJ, et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004; 329: 828. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Strippoli GF, Craig MC, Schena FP, Craig JC. Role of Blood Pressure Targets and Specific Antihypertensive Agents Used to Prevent Diabetic Nephropathy and Delay Its Progression. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 Suppl 2: S153-5. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Marek Oleszczyk, Dr n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (recenzent)
Adam Windak, Prof dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
Lino Witte, dr med., lekarz rezydent, medycyna wewnętrzna, Frankfurt
Definicja: Każde uszkodzenie nerek, w przypadku którego występuje związek czasowy lub przyczynowy z cukrzycą (po wykluczeniu innych przyczyn). Nefropatia cukrzycowa w ścisłym znaczeniu (diabetic nephropathy — DN) odnosi się do postępującej angiopatii w obrębie kłębuszków nerkowych spowodowanej cukrzycą.