Definicja: dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba autoimmunologiczna. Uszkodzenie genu jest zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 16.
Częstotliwość występowania: przede wszystkim we wschodnich regionach Morza Śródziemnego, tam chorobowość wynosi od 1:200 do 1:1000. U ok. 50% pacjentów objawy pojawiają się przed 5. rokiem życia, a w przypadku 80% z nich przed 11. rokiem życia.
Objawy: trwające przez 1–3 dni epizody gorączki z objawami zapalenia otrzewnej, a następnie fazy bez objawów. Odstępy między epizodami mogą wynosić od 1 tygodnia do kilku miesięcy.
Wyniki badań: choroba może prowadzić do wtórnej amyloidozy nerek i pogorszenia ich czynności.
Diagnostyka: diagnoza jest zwykle kliniczna, bazująca na objawach i wywiadzie chorobowym oraz korzystnym działaniu kolchicyny. Ewentualnie diagnostyka na podstawie surowiczego amyloidu A i badań genetycznych; nie zawsze można jednak wykryć defekt genetyczny.
Leczenie: codzienne podawanie kolchicyny powoduje u większości pacjentów ustąpienie objawów lub ograniczenie częstotliwości występowania i nasilenia epizodów. U około 5% pacjentów kolchicyna nie jest w stanie zapobiegać epizodom gorączki. Dostępne są jednak alternatywne możliwości leczenia.
Informacje ogólne
Definicja
Rodzinna gorączka śródziemnomorska to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.
Amyloidoza wiąże się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością.1-2
Najczęściej chorują na nią mieszkańcy wschodnich regionów Morza Śródziemnego (Turcja, Bliski Wschód, Afryka Północna, kraje arabskie, Armenia, rzadziej Włochy i Grecja).3
Choroba charakteryzuje się występujacymi sporadycznymi epizodami przebiegającymi z gorączką i zapaleniem błony surowiczej.3
Choć wzmianki o rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej można znaleźć już w Biblii, jednak po raz pierwszy jej obraz kliniczny został opisany po raz pierwszy w 1945 roku.
W zależności od objawów wyróżnić można trzy postaci choroby:
Typ 1: opisany w tym artykule obraz kliniczny
Typ 2: niewydolność nerek spowodowana przez złogi amyloidowe, ale bez typowych epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej
Typ 3: występowanie mutacji, jednak bez obecności epizodów gorączki i uszkodzenia nerek
Częstotliwość występowania
Przede wszystkim we wschodnich regionach Morza Śródziemnego, gdzie chorobowość wynosi od 1:200 do 1:10004
Nosicielami mutacji genowych są często osoby pochodzenia sefardyjsko-żydowskiego, tureckiego, ormiańskiego, arabskiego, greckiego i włoskiego.5
W przypadku osób spoza basenu Morza Śródziemnego chorobowość utrzymuje się na bardzo niskim poziomie.
U około połowy pacjentów objawy występują przed ukończeniem 4. roku życia, u około 80% przed ukończeniem 20. roku życia.4
Etiologia i patogeneza
Gen odpowiedzialny za rodzinną gorączkę śródziemnomorską znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 16 i koduje białko, pirynę (gr. pyros = gorączka), zwane także marenostryną (łac. mare nostrum = Morze Śródziemne). Gen ten nosi nazwę MEFV (Mediterranean Fever).
Gen wykryto w 1997 roku. Powiązane z nim białko można znaleźć wyłącznie w granulocytach.
Nawracające epizody zapalenia otrzewnej mogą spowodować zrosty, które w dłuższej perspektywie powodują niekiedy niedrożność jelit i zmniejszenie płodności u kobiet.
Wtórna Amyloidoza (Amyloidoza AA) zajmuje głównie nerki i w przypadku braku leczenia, poprzez zespoł nerczycowy, może doprowadzić do mocznicy (uremii). Złogi amyloidowe powodujące zaburzenia czynności narządów można znaleźć także w układzie krwionośnym i sercu, układzie pokarmowym, tarczycy, śledzionie, jądrach. Jest to najczęściej występujące powikłanie. Amyloidoza wiąże się z gorszymi rokowaniami i wyższą śmiertelnością.1-2
Czynniki predysponujące
Pochodzenie etniczne
ICD-10
E85.0 Amyloidoza układowa dziedziczna lub rodzinna, postać nieneuropatyczna (rodzinna gorączka śródziemnomorska)
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie kliniczne można postawić na podstawie
pochodzenia etnicznego
typowych objawów klinicznych
stwierdzonej odpowiedzi na kolchicynę
Kryteria diagnostyczne Tel Hashomer dla rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej
kryteria duże
typowe napady - nawracające (co najmniej 3 tego samego typu), gorączkowe (temperatura w odbycie powyżej 38 st.C) i krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni)
zapalenie otrzewnej (uogólnione)
zapalenie opłucnej (jednostronne) lub zapalenie osierdzia
1-3 niepełne napady (bolesne i nawracajace, różniące się od typowych napadów w jednej lub dwóch cechach), dotyczące jednej lub więcej z poniższych lokalizacji:
brzuch
klatka piersiowa
staw
ból kończyn dolnych po wysiłku
dobra odpowiedź na kolchicynę
dodatkowe kryteria
dodatni wywiad rodzinny dla rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej
odpowiednie pochodzenie etniczne
wiek poniżej 20 lat w momencie wystąpienia choroby
cechy napadów:
ciężkie, wymagające leżenia w łóżku
spontaniczna remisja
okresy bezobjawowe
przejściowa odpowiedż zapalna z 1 lub więcej nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych: leukocytoza, przyspieszony OB, zwiększone stężenie białka SAA (Serum Amyloid A) i/lub fibrynogenu
okresowy białkomocz lub krwiomocz
laparotomia zwiadowcza, która nie wykazała patologii lub usunięcie prawdiłowego wyrostka robaczkowego
pokrewieństwo wśród rodziców
W celu rozpoznania spełnione powinny być:
jedno lub więcej duże kryterium lub
dwa lub więcej małe kryterium lub
jedno lub więcej małe kryterium wraz z pięcioma dodatkowymi kryteriami
Pozytywna wartość predykcyjna analizy genetycznej wynosi 70-80%.
Wynika to z heterogeniczności genetycznej i niepełnej penetracji genu.
Rozpoznanie powinno zostać postawione przez lekarzy z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. specjalistów reumatologii / reumatologii dziecięcej).1
Typowymi objawami klinicznymi rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej są krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni) epizody gorączki, którym towarzyszą objawy zapalenia otrzewnej lub rzadziej zapalenia opłucnej lub zapalenia błony maziowej stawów.3
U 90–95% pacjentów występują bóle brzucha, które pojawiają się nagle w trakcie rzutu gorączki i stanowią dominujący objaw choroby6. Mogą przy tym wystąpić zarówno biegunka, jak i zaparcia.3
Pacjenci należą do etnicznej grupy ryzyka.
Pomiędzy epizodami osoby dotknięte dolegliwościami są całkowicie zdrowe.3
U 80% chorych pierwsze epizody występują przed ukończeniem 20. roku życia.4
Nawroty występują zazwyczaj w odstępach od 1 tygodnia do kilku miesięcy. Częstotliwość występowania epizodów jest różna u poszczególnych pacjentów.3
Pacjenci zazwyczaj nie potrafią wskazać wydarzenia wyzwalającego, ale u niektórych epizody występują po dużym obciążeniu fizycznym lub psychicznym.1
Przy leczeniu kolchicyną epizod rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej może przebiegać również bez gorączki.3
U ponad połowy pacjentów występują objawy prodromalne, takie jak drażliwość, zawroty głowy, zmiany odczuwania smaku i obniżony apetyt.7
Często w badaniu fizykalnym obserwuje się dodatni objaw Blumberga i wzdęcia brzucha. W związku z tym obraz może fałszywie wskazywać na ostre zapalenie wyrostka robaczkowego. Śledziona jest powiększona u 30–50% pacjentów.3
Możliwe jest również ostre zapalenie stawów, którym dotknięte zostały duże stawy, najczęściej biodrowe, kolanowe lub skokowe5. Najczęściej można zaobserwować je u osób z Afryki Północnej3 i u Żydów Sefardyjskich5. Zwykle przyjmuje formę zapalenia jednego stawu, rzadko większej ich liczby5. Zapalenie stawów może w nielicznych przypadkach utrzymywać się przewlekle i prowadzić do trwałego uszkodzenia stawów.
Zapalenie opłucnej występuje u 30% pacjentów, zwykle jednostronne i z reguły ustępuje w ciągu kilku godzin lub dni. Często związane jest z bólem w klatce piersiowej, nasilającym się podczas głębokich oddechów i kaszlu. Występuje częściej u Ormian, Japonczyków i Włochów.5
Lekko tkliwa rumieniowa wysypka przypominająca różę zlokalizowana jest zwykle w okolicy goleni, stawów skokowych, stóp i bioder, występuje nawet u 40% osób dotkniętych chorobą (częściej u Żydów5). Zanika ona samoistnie; antybiotykoterapia nie jest konieczna.
Rzadziej stwierdza się zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie wielostawowe mniejszych stawów, zapalenie osierdzia, bóle mięśni lub zajęcie moszny.
Badania uzupełniające
Podczas epizodów choroby wykrywalne są markery stanu zapalnego:
Wyniki badania rentgenowskiego lub tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha nie są specyficzne ani diagnostyczne, ale mogą być pomocne w postawieniu diagnozy.
Badania genetyczne
Opisano około 300 mutacji genu MEFV65, ale większość najczęściej występujących mutacji znajduje się w eksonie 10 kodującym domenę B30.2/SPRY w C-końcowym regionie białka.8
Rozpowszechnienie mutacji jest zależne od badanej populacji.3
Około 10% pacjentów, u których zdiagnozowano rodzinną gorączkę śródziemnomorską, nie ma mutacji w genie MEFV.5
Wskazania do skierowania do opieki specjalistycznej
W przypadku klinicznego podejrzenia choroby. Rozpoznanie powinno zostać postawione przez specjalistów w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (np. reumatologa, reumatologa dziecięcego, a często także przez współpracowników, którzy sami pochodzą z regionu śródziemnomorskiego).1
Raz w roku pacjenci powinni odbywać konsultacje u specjalisty w dziedzinie rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (reumatologa / reumatologa dziecięcego).1
Leczenie
Cele leczenia
Unikanie niesprowokowanych ostrych napadów
Minimalizacja subklinicznego zapalenia pomiędzy napadami
Unikanie wzrostu stężenia amyloidu A w surowicy
Unikanie powikłań długoterminowych
Ogólne informacje o leczeniu
Kolchicyna jest zalecanym lekiem dla pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską.
zastosowanie pozarejestracyjne (off-label)
Odpowiedź kliniczna na kolchicynę prawie zawsze jest uznawana za diagnostyczną.5,9
Kolchicyna może znacząco wpływać na przebieg epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej.10
Całkowitą lub częściową remisję napadów uzyskuje się odpowiednio u 65% i 30% pacjentów, a tylko 5% nie odpowiada na leczenie.
W przypadku częściowej odpowiedzi na leczenie napady są zwykle krótsze i łagodniejsze, przy czym nadal istnieje dobra ochrona przed amyloidozą.
Celem leczenia jest całkowite uniknięcie epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej oraz minimalizacja subklinicznego zapalalenia.1
Farmakoterapia
Stosowanie przewlekłe – kolchicyna
Po postawieniu rozpoznania należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kolchicyną.1
Jeśli nadal występują epizody rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, należy zwiększyć dawkę kolchicyny.1
Dawka początkowa wynosi 1–1,5 mg kolchicyny na dobę u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat, 0,5–1 mg na dobę u dzieci w wieku 5-10 lat oraz 0,5 mg lub mniej na dobę u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
częste kontrole leczenia w pierwszych 3–6 miesiącach1
Dawka stosowana długoterminowo u dorosłych wynosi od 0,5 mg do 2 mg, zwykle 1 mg na dobę.
Dawka dobowa może zostać podzielona na kilka dawek.
W stanach większego stresu fizycznego i psychicznego, które mogą wywołać ataki rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, zasadne może być czasowe zwiększenie dawki kolchicyny.1
W czasie okołokoncepcyjnym, ciąży lub karmienia piersią nie należy odstawiać kolchicyny1. Kolchicyna nie powoduje częstszego występowania poronień ani wad rozwojowych1
Przyjmowanie kolchicyny w czasie ciąży nie jest wskazaniem do amniopunkcji.1
W przypadku pacjentek z rodzinną gorączką śródziemnomorską nieleczonych kolchicyną, odsetek wad rozwojowych jest wyższy.1
Leki metabolizowane przez cytochrom 3A4 (np. makrolidy, ketokonazol, werapamil, cyklosporyna, statyny) mogą wchodzić w interakcje zwiększające stężenie kolchicyny nawet o 200–300%, należy zatem unikać ich równoczesnego stosowania1
Dawka śmiertelna wynosi 0,5–1 mg/kg masy ciała, brak specyficznych metod detoksykacji.
U około 5% pacjentów kolchicyna nie jest w stanie zapobiegać epizodom gorączki.
Inne leki
Leki biologiczne są zalecane u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską o przebiegu opornym na kolchicynę (1 lub więcej epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej w miesiącu przez okres dłuższy niż 6 miesięcy pomimo prawidłowego przestrzegania zaleceń).1
Istnieją badania na małych grupach pacjentów, u których skuteczne było leczenie blokerami IL-1: rilonaceptem, kanakinumabem i anakinrą, a także inhibitorami TNF.1
Podczas takiego leczenia należy kontynuować podawanie kolchicyny (o ile jest tolerowana), ponieważ obniża to ryzyko wystąpienia amyloidozy.1
Amyloidoza AA
Jest najbardziej niebezpiecznym obawy powikłaniem rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej i wiąże się z niewydolnością nerek oraz zwiększoną śmiertelnością.1
Amyloidozę AA należy zatem leczyć największą tolerowaną dawką kolchicyny.1
Leki biologiczne należy zastosować, jeśli leczenie kolchicyną jest niewystarczające.1
Nie można w ten sposób zlikwidować powstałych już złogów amyloidu, ale można zapobiec dalszemu pogarszaniu się stanu pacjenta.
Należy wykluczyć inne przyczyny objawów epizodu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, przede wszystkim w sytuacji, gdy jego przebieg jest inny niż zazwyczaj (np. zapalenie wyrostka robaczkowego).
W momencie epizodu choroby nie należy zmieniać dawki kolchicyny (jej zwiększenie nie wpływa na sukces terapeutyczny). 1
Zaleca się leczenie objawowe NLPZ.
Glikokortykosteroidy mogą skrócić czas trwania epizodów, ale zwiększają częstotliwość ich występowania.
Prowadzą do złagodzenia objawów przedłużającego się gorączkowego bólu mięśni.
Opcją leczenia mogą być również NLPZ lub antagonisci IL-1.1
Badania kontrolne
Kontrola leczenia powinna być realizowana co najmniej raz na 6 miesięcy; zadanie to w części może przejąć lekarz POZ.1
Monitorowane powinny być następujace aspekty:
sukces terapeutyczny (brak epizodów rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, amyloidozy AA i objawów zapalenia)
Jeśli stężenie enzymów wątrobowych wzrośnie do wartości dwukrotnie przekraczającej normę, należy zmniejszyć dawkę kolchicyny oraz wykluczyć inne przyczyny.1
W przypadku zaburzeń czynności nerek istnieje ryzyko zatrucia; należy odpowiednio dostosować dawkę kolchicyny.
Zalecana jest coroczna kontrola u reumatologa lub lekarza, który zlecił leczenie kolchicyną.1
U pacjentów, u których napady nie wystąpiły w ciągu 5 lat i którzy nie wykazują wzrostu stężenia amyloidu, w porozumieniu z prowadzącym specjalistą można rozważyć zmniejszenie dawki kolchicyny.1
należy jednak nadal regularnie przeprowadzać badania kontrolne
Powikłania
Postępująca wtórna amyloidoza (amyloidoza AA) może mieć przebieg śmiertelny2, ale leczenie kolchicyną znacznie zmniejsza to ryzyko
Przewlekłe zapalenia stawów opisano u 5% pacjentów (przede wszystkim spondyloartropatia, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych oraz zapalenie pojedynczego stawu obwodowego). W przypadku tego powikłania zastosowanie kolchicyny nie zawsze jest wystarczające; konieczne może być podanie leków modyfikujących przebieg choroby (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) i leków biologicznych, a także dostawowe iniekcje glikokortykosteroidów.1
Przewlekły charakter dolegliwości może być przyczyną zmian w psychice.
Rokowanie
Decydujące dla rokowania jest wystąpienie amyloidozy.
Ryzyko rozwoju amyloidozy AA u pacjentów nieleczonych wynosi do 60% w ciągu 40 lat życia.
W przypadku amyloidozy opisywana jest schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu trwającym dekady, ale także już u małych dzieci.
U pacjentów, u których nie rozwinie się amyloidoza, przewiduje się normalną długość życia.
Źródła
Piśmiennictwo
Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016; 75: 644-651. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208690 ard.bmj.com
van der Hilst JC, Simon A, Drenth JP. Hereditary periodic fever and reactive amyloidosis. Clin Exp Med 2005; 5: 87-98. PMID: 16284730 www.ncbi.nlm.nih.gov
Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean Fever. Lancet 1998; 351: 659. PMID: 9500348 www.thelancet.com
Henderson C. et al. Monogenic autoinflammatory diseases: new insights into clinical aspects and pathogenesis. Curr Opin Rheumatol 2010;22(5):567-578 doi: 10.1097/BOR.0b013e32833ceff4 www.ncbi.nlm.nih.gov
Bhatt H. et al. Familial Mediterranean fever (Updated 2023 Jul 31). In: StatPearls. Treasure Island (FPL): StatPearls Publishing 2023 Jan www.ncbi.nlm.nih.gov
Sohar E, et al. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967; 43: 227. PMID: 5340644 www.amjmed.com
Lidar M, Yaqubov M, Zaks N et al. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol 2006; 33: 1089-92. PMID: 16755655 www.ncbi.nlm.nih.gov
Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat 2008; 29: 803-8. PMID: 18409191 onlinelibrary.wiley.com
Livneh A. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40(10):1879-1885. doi:10.1002/art.1780401023 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Grateau G, Pêcheux C, Cazeneuve C, et al. Clinical versus genetic diagnosis of familial Mediterranean fever. QJM. 2000;93:223-229. PMID: 10787450 www.ncbi.nlm.nih.gov
The French FMF consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31. PMID: 9288094 www.ncbi.nlm.nih.gov
The International FMF consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997: 90; 797-807. PMID: 9288758 www.ncbi.nlm.nih.gov
Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972;287:1302. PMID: 4636899 www.nejm.org
Autorzy
Krzysztof Studziński, Dr n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Katedra Medycyny Rodzinnej UJ w Krakowie (recenzent)
Dr hab. n. med. Tomasz Tomasik, Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum (redaktor)
Til Uebel, dr med., specjalista medycyny ogólnej, Neckargemünd (recenzja)
Marlies Karsch-Völk, dr n. med., specjalistka ds. medycyny ogólnej, Monachium
Definicja: dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba autoimmunologiczna. Uszkodzenie genu jest zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 16. Częstotliwość występowania: przede wszystkim we wschodnich regionach Morza Śródziemnego, tam chorobowość wynosi od 1:200 do 1:1000. U ok. 50% pacjentów objawy pojawiają się przed 5. rokiem życia, a w przypadku 80% z nich przed 11. rokiem życia.