Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate)

• • w W związku z  przewlekłym niedotlenieniem w  przebiegu choroby powstają palce pałeczkowate
• Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki
  • przewlekPrzewlekłe biegunki (biegunki tłuszczowe)
  • zespZespół złego wchłaniania z  kacheksją
  • niedobNiedobór witamin rozpuszczalnych w  tłuszczach  
  • wW przebiegu choroby zwłóknienie trzustki i  tworzenie się torbieli  
  • ewentualnie cukrzyca trzustkowaCukrzyca
• Wątroba i  drogi żółciowe
• wW przebiegu choroby możliwaliwy rozwój żółciowaciowej marskośćci wątroby 
• kamicaKamica żółciowa
• Niewydolność wątroby jest częstą przyczyną zgonu w  mukowiscydozie.
• Jelito
  • niedroNiedrożność smółkowa jelit (meconium ileus) u  noworodka  
• Choroba narządów płciowych
  • azoospermiaAzoospermia obturacyjna

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• RejestrowanieOdnotowywanie stanu odżywienia
• Badania czynności płuc
  • wykazują obniżone parametry FVC, FEV1, PEF oraz obniżoną całkowitą pojemność płuc.

Diagnostyka specjalistyczna

• Badanie przesiewowe noworodków
  
  • poPo uzyskaniu zgody rodziców i  udzieleniu im wyjaśnień
  • badanieBadanie na obecność immunoreaktywnejimmunoreaktywnego trypsynytrypsynogenu (IRT) i białka związanego z zapaleniem trzustki (PAP)
  • JeśliW wynikiprzypadku etapównieprawidłowego 1.stężenia i 2. są dodatnie,IRT następuje analiza mutacji DNA.²
  • Jedno na 4–5 dzieci z  dodatnim wynikiem badania przesiewowego noworodka cierpichoruje na mukowiscydozę. Przyjmuje się, że prawidłowo zaprojektowane i wdrożone badanie przesiewowe może mieć do 5% wyników fałszywie ujemnych. Wyniki fałszywie ujemne stwierdza się częściej u noworodków z niedrożnością smółkową, dlatego analiza DNA jest u takich dzieci wykonywana niezależnie od wyniku testu przesiewowego.²
• Badanie potu
  • Złoty standard diagnostyczny¹
  • Może zostać przeprowadzone od 3. dnia życia.
  • Czułość ok. 96,5%, swoistość ok. 99 %
  • Skóra jest stymulowana pilokarpiną, a  następnie przez 30  minut zbierany jest pot. Następnie określane jest stężenie chlorków.
    • ≤29 mmol/l: bez zmian = mukowiscydoza nieprawdopodobna
    • 30–59 mmol/l: wartość pośrednia = konieczna dalsza diagnostyka w  kierunku mukowiscydozy; rozpoznanie można potwierdzić poprzez wykrycie dwóch mutacji genu CFTR.
    • ≥60 mmol/l: zgodność z  rozpoznaniem mukowiscydozy, zalecana molekularna diagnostyka genetyczna w  celu potwierdzenia rozpoznania
• Molekularna diagnostyka genetyczna
  • Na drugim miejscu po badaniu potu.
  • Udzielenie wyjaśnień pacjentowi lub opiekunowi prawnemu przed przeprowadzeniem analizy genetycznej i  zaoferowanie konsultacji ze specjalistą z  zakresu genetyki.
  • W  przypadku rodziców pacjentów z  mukowiscydozą z  potwierdzoną mutacją CFTR można przeprowadzić badanie heterozygot (= molekularne badanie genetyczne klinicznie zdrowych osób; przed badaniem i  po nim wymagana jest konsultacja ze specjalistą z  zakresu genetyki).  
• Pomiary elektrofizjologiczne,
  • U pacjentów z  niejednoznacznymi wynikami można wykonać elektrofizjologiczny pomiar funkcji kanału CFTR (różnica potencjałów w  błonie śluzowej nosa NPD, pomiar prądów jelitowych ICM (badanie niedostępne w Polsce)).
  • Badania czynnościowe płuc
    • Wykazują obniżone parametry FVC, FEV1, PEF oraz obniżoną całkowitą pojemność płuc (TLC).

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W podejrzeniu razie podejrzenia i rozpoznania mukowiscydozy należy zastosować interdyscyplinarne podejścieć do leczenia interdyscyplinarnie.
• W  leczeniu powinni brać udział specjaliści różnych dziedzin m.in. pediatra, internista, pulmonolog, gastroenterolog i oraz lekarz specjalista z  zakresu genetyki. W Polsce funkcjonują specjalne poradnie mukowiscydozy dla dzieci i dorosłych.

TerapiaLeczenie

Cele terapiileczenia

• Leczenie objawowe
• Poprawa jakości życia
• Wydłużenie czasu życia
• Uniknięcie powikłań

Ogólne informacje o terapii

• Kompleksowa terapia interdyscyplinarna zwiększa przeżywalność i  łagodzi objawy – jeśli to możliwe, leczenie powinno odbywać się w  ośrodku leczenia mukowiscydozy.  
• W  leczeniu należy również uwzględnić aspekty psychospołeczne.²⁴.   
  
  • RyzykoIstnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń psychicznychemocjonalnych takich jaki depresjedepresji u pacjentów z mukowiscydozą wydaje się być podwyższone i powinna być brana pod uwagę.
• RozpoznanieIstotę choroby i jej potencjalny przebieg należy w  odpowiednim czasie szczegółowo wyjaśnić zarówno pacjentom, jak i  rodzicom – także w  odniesieniu do udoskonalonych opcji leczenia, zwiększonej oczekiwanej długości życia i  potrzeby prowadzenia konsekwentnego leczenia długoterminowego.
• Terapia genowa dotychczas nie jest dostępna.
• Leczenie farmakologiczne
  • Antybiotyki w infekcjach oskrzelirazie infekcji dróg oddechowych i  płuc  
  • Modulatory CFTR  
  • SekretolitykiMukolityki
• Odżywianie
  • Im lepszy stan odżywienia osób dotkniętych chorobąchorych, tym dłuższy czas przeżycia oraz lepsza czynność płuc, stan ogólny i  sprawność umysłowa.
• Fizjoterapia
  • w celuCelem drenażu lepkiej wydzieliny oskrzelowej

Zalecenia dla pacjentów

• Sól i  płyny powinny być dostarczane w  wystarczających ilościach.
• Ogólnie zalecaneZalecane jest stosowanie diety indywidualnie dobranej do potrzeb.³⁵.
• Umiarkowana aktywność fizyczna wydaje się mieć korzystny wpływ na czynność płuc, a  także ogólną sprawność fizyczną.⁴⁶.

Metody leczenia

Modulatory CFTR  

• Dzieci w  wieku 12–24 miesięcy z  co najmniej jedną mutacją bramkowania (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D) i  ważące co najmniej 7  kg powinny otrzymywać iwakaftor w  ramach leczenia swoistego dla mutacji.
• Leczenie przyczynowe iwakaftorem dla dzieci w  wieku 6  lat i  starszych oraz dorosłych
  • Powoduje zwiększone otwarcie kanałów CFTR, a  tym samym lepszy transport chlorków; dzięki temu lepki śluz jest upłynniany.
  • dopuszczalna dawka: 2 x/dobę 150  mg
  • Wzrost wartości FEV1, spadekzmniejszenie liczby infekcji oskrzelowo-płucnych
• Od 2018 r. terapia skojarzona lumakaftorem/iwakaftorem została dopuszczona dla dzieci w  wieku 2–11 lat.
• W  2021 wykazano znaczące dodatkowe korzyści wynikające z  terapii skojarzonej iwakaftorem, tezakaftorem i  eleksakaftorem.
  • Działanie: poprawa czynności płuc z  FEV1 jako głównym wskaźnikiem
  • Mechanizm działania: eleksakaftor i  tezakaftor zwiększają liczbę białek CFTR na powierzchni komórek.
  • Warunek stosowania:
    • coCo najmniej jedna mutacja F508del w  genie CFTR
    • wiekWiek powyżej 6  lat
  • Dawkowanie i  stosowanie   
    • W  przypadku pacjentów w  wieku 12 lat i  starszych lub ważących ≥30 kg każda tabletka zawiera 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i  100 mg eleksakaftoru.
    • W  przypadku pacjentów młodszych lub lżejszych każda tabletka zawiera 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i  50 mg eleksakaftoru.
    • Przyjmowanie razem z  innym produktem leczniczym zawierającym wyłącznie iwakaftor.
    • Zalecana dawka dobowa: 2  tabletki o  odpowiedniej zawartości przyjmowane rano z  pożywieniem zawierającym tłuszcz i  1  tabletka iwakaftoru (150 mg dla osób przyjmujących wyższą dawkę, 75 mg dla osób przyjmujących niższą dawkę) wieczorem, około 12  godzin później.
  • Częste działania niepożądane (występuje u więcej niż 1  na 10 osób)
    • Bóle głowy, biegunka oraz infekcje górnych dróg oddechowych

Odżywianie

• Żywienie powinno zostać dostosowane do potrzeb, aby zapewnić właściwy rozwój odpowiedni do wieku.
• Należy rozpocząć suplementację enzymów trzustkowych (amylazy, lipazy i  proteazy), jeśli potwierdzona została niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki. Celem terapieterapii jest prawidłowy przyrost masy ciała, optymalna podaż mikroelementów i  ewentualnie osiągnięcie współczynnika wchłaniania tłuszczu >>85%.
• W  przypadku zajęciazaburzeń wątrobyfunkcji dróg żółciowych można podać kwas ursodeoksycholowy.
• Substytucja witamin – konieczna jest suplementacja witamin A, D, E i  K.
• W  przypadku niedożywienia można rozważyć zwiększenie spożycia kalorii; wysokokaloryczna dieta może okazać się koniecznością.
• Stan odżywienia jest ważnym predyktorem przebiegu choroby.⁵⁷.
  • Nieprawidłowe odżywianie wiąże się z  ryzykiem opóźnionego dojrzewania, wyższym ryzykiem wystąpienia odmy opłucnowej oraz zdłychuższej wynikówrekonwalescencji po przeszczepie płuc.⁶⁸.
  • W  wyjątkowych przypadkach konieczne może okazać się karmienie przez sondę.⁷⁹.

Leczenie płuc i  dróg oddechowych

• Nawracające infekcje z  czasem prowadzą do coraz większej utraty czynności płuc.
• Infekcje należy leczyć antybiotykami (patrz poniżej)
  
  • Antybiotyków nie należy podawać profilaktycznie.
• Jeśli stwierdzono nadreaktywność oskrzeli, należy wdrożyć odpowiednie leczenie oparte na wytycznych.
• Skurcz oskrzeli
  • Można wykonać inhalacje krótko działającymi beta2-sympatykomimetykami.
• Sekretoliza
  • Inhalacje z  hipertonicznego roztworu soli i  dornazy alfa
• Mukolityki
  • W ogólnym leczeniu choroby płuc w  mukowiscydozie nie należy stosować N-acetylocysteiny, ani wziewnie, ani doustnie.
• Należy regularnie wykonywać płukanie nosa roztworem soli fizjologicznej.

Antybiotykoterapia

• W  przypadku pierwszorazowego wykrycia S. aureus należy zastosować leczenie antybiotykami zalecanymi przeciwko S. aureus i  sprawdzonymi pod względem wrażliwości.
  • W  przypadku kolejnego potwierdzenia obecności S. aureus (PSSA, MSSA lub MRSA) leczenie antybiotykami należy prowadzić wyłącznie w  przypadku zaostrzenia objawów ze strony płuc.
  • Nie należy stosować stałej profilaktyki antybiotykowej.
• W  przypadku wykrycia H. influenzae po raz pierwszy należy zastosować leczenie antybiotykami działającymi przeciwko H. influenzae.
• W  przypadku wykrycia Pseudomonas aeruginosa po raz pierwszy należy przeprowadzić wczesną eradykację za pomocą tobramycyny podawanej wziewnie przez 4  tygodnie lub za pomocą cyprofloksacyny doustnie w  połączeniu z  kolistyną podawanejpodawaną wziewnie przez 3  tygodnie. Jeśli inhalacja nie jest możliwa, należy rozważyć dożylne leczenie skojarzone.
  • U  pacjentów z  przewlekłą infekcją pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) należy stosować supresyjną antybiotykoterapię wziewną.
  • Nie należy stosować profilaktyki antybiotykowej w  celu zapobiegania infekcji pałeczktą ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)bakterią.

Fizjoterapia płuc

• Fizjoterapię należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania.
  • Zabiegi fizjoterapeutyczne powinny być realizowane przez fizjoterapeutów, którzy uzyskali dodatkowespecjalne kwalifikacje w  zakresie technik terapii oddechowej.
  • Inhalacje z  leków rozszerzających drogi oddechowe (np. salbutamol) mogą być wykonywane przed zabiegami fizjoterapeutycznymi.
  • Codzienny drenaż lepkiej wydzieliny, np. przez masaż wibrujący.

Przeszczep płuc

• W  końcowym stadium choroby narastająca niewydolność oddechowa jest powikłaniem ograniczającym aktywność życiową większości pacjentów.
  • Przy spełnieniu stosownych warunków można wówczas wykonać przeszczep płuc.  
  • Formułowanie wskazań do przeszczepu powinno następować interdyscyplinarnie i  być zarezerwowane dla wyspecjalizowanych ośrodków.
• Mediana przeżycia po przeszczepie płuc wynosi obecnie około 7,5 lat.⁸¹⁰.
• Przeszczep jest działaniem łagodzącym przebieg choroby, a  nie leczniczym.

Zapobieganie

Szczepienia

• Dzieci i dorośli z  mukowiscydozą powinnypowinni otrzymać wszystkie obowiązkowe i zalecane szczepienia, zgodnie z polskim programem szczepień ochronnych.
• Dodatkowo dzieciomDzieciom w  wieku powyżej 12 miesięcy należy podać szczepionkę przeciwko zapaleniu wątroby typu A, a  dzieciom w  wieku powyżej 6 miesięcy co roku domięśniową tetrawalentną szczepionkę przeciw grypie.
• PrzynajmniejSzczególnie w  przypadku dzieci w  wieku poniżej 6 miesięcy należy zaszczepić wszystkie osoby zamieszkujące we wspólnym gospodarstwie domowym oraz opiekunów.

Przebieg, powikłania i  rokowanie

Przebieg

• Mukowiscydoza jest chorobą przewlekłą i  postępującą.

Płodność

• Mężczyźni
  • Azoospermię można wyjaśnić obustronnymzablokowaniem brakiemświatła i niedorozwojem nasieniowodów, występującym u  prawie wszystkich pacjentów płci męskiej.
  • Wytwarzanie plemników jest jednak prawidłowe, w  związku z  czym możliwe jest sztuczne zapłodnienie.
• Kobiety
  
  • PMożliwa obniżona płodność nieu wydajekobiet.³ się być ograniczona.
  • Kobiety z  odpowiednią czynnością płuc i  stanem odżywienia są w  stanie dobrze radzić sobie z  ciążą.

Powikłania

• Niedożywienie
• Żółciowa marskość wątroby
• Obniżona gęstość kości⁹¹¹
• Narastająca niewydolność płuc
• Rozstrzenie oskrzeli
• Zapalenie płuc
• Inne powikłania płucne:
  • Niedodma
  • Odma opłucnowa¹⁰¹²
  • Serce płucne
• Wysiłkowe nietrzymanie moczu
  • bardzoBardzo częste (>>50%) u  kobiet z  mukowiscydozą.¹¹¹³
• Niedrożność jelita cienkiego
  • spowodowanaSpowodowana obecnością zagęszczonego stolca i  śluzu w  końcowym odcinku jelita krętego
• Niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki
  • U  20-30% dorosłych z  mukowiscydozą rozwija się niewydolność wewnątrzwydzielnicza trzustki.¹²¹⁴.
  • Początek najczęściej pomiędzy 18  a  24  rokiem życia
  • Cukrzyca związana z  mukowiscydozą (CFRD- ang. Cystic Fibrosis-Related Diabetes, CFRD) charakteryzuje się tym, że trzustka produkuje niewielkiezbyt małe ilości insuliny, która nie jest wystarczająca do pełnej reakcji na spożycie węglowodanów.

Rokowanie

• Choroba śmiertelna, nieuleczalna. Wskaźniki przeżywalności stale jednak wzrastają.
  • W  przypadku obecnie urodzonych pacjentów z  mukowiscydozą oczekiwana długość życia wynosi 50  lat.
• Choroby krążeniowo-oddechowe stanowią przyczynę zgonu w  75% przypadków.

Dalsze postępowanie

• Należy regularnie przeprowadzać badania kontrolne, które powinny obejmować m.in. czynność płuc, stan odżywienia, infekcje, ewentualnie powikłania oraz warunkisytuację psychospołeczneeczną.¹³¹⁵.
• Badanie rentgenowskie klatki piersiowej w  projekcji przednio-tylnej powinno być wykonywane co roku, począwszy od ustalenia rozpoznania i  gdy objawy płucne wykazują oporność na leczenie.
• Alternatywnie można przeprowadzać badania RM i  TK o  niskiej dawce promieniowania. Założeniem jest dostępność specjalnych warunków technicznych, odpowiednich protokołów dostosowanych do wieku i  masy ciała oraz pediatrycznej wiedzy radiologicznej.

Informacje dla pacjentów

O  czym należy poinformować pacjentów?

• KonsekwencjaSystematyczność w  leczeniu poprawia rokowanie
• Ulepszone leczenie ma wpływ na zwiększenie wskaźnika przeżywalności
• Przekazywanie szczegółowych informacji na temat choroby i  możliwych powikłań

Informacje dla pacjentów w  Deximed

• Mukowiscydoza

Ilustracje

Palce pałeczkowate (dzięki uprzejmości dr. n. med. Ericha Ramstöcka)

Źródła

Piśmiennictwo

1. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61: 627-35.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16384879"
2. Mielus href="M., Walicka-Serzysko K., Sands D..: Rozpoznawanie i leczenie mukowiscydozy. Podsumowanie wytycznych European Cystic Fibrosis Society 2018. Med. Prakt., 2019; 6 https:// cms-pl.bonnierhealthcare.no
3. Mazurek H., Mejza F. Mukowiscydoza. Mp.pl. Interna – mały podręcznik 10.08.2023. www.ncbimp.nlm.nih.gov/pubmed/16384879" target="_blank">www.ncbi.nlm.nih.govpl
4. Quittner AL, Abbott J, Georgiopoulos AM, et al. International Committee on Mental Health in Cystic Fibrosis: Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus statements for screening and treating depression and anxiety. Thorax 2016; 71: 26-34.  https://thorax.bmj.com/content/71/1/26" href="https://thorax.bmj.com/content/71/1/26" target="_blank">thorax.bmj.com
5. Zemel BS, Jawad AF, FitzSimmons S, Stallings VA. Longitudinal relationship among growth, nutritional status, and pulmonary function in children with cystic fibrosis: analysis of the Cystic Fibrosis Foundation National CF Patient Registry. J Pediatr 2000; 137: 374-80. PubMed
6. Radtke T, Nevitt SJ, Hebestreit H, Kriemler S. Physical training for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 01 November 2017.  https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002768.pub4/full" href="https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002768.pub4/full" target="_blank">www.cochranelibrary.com
7. Lai HJ. Classification of nutritional status in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2006; 12: 422-7. PubMed
8. Burton CM, Milman N, Carlsen J, Arendrup H, Eliasen K, Andersen CB, et al. The Copenhagen National Lung Transplant Group: survival after single lung, double lung, and heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 1834-43. PubMed
9. Shimmin D, Lowdon J, Remmington T. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. The Cochrane Collaboration, 22 July 2019.  https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001198.pub5/full" href="https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001198.pub5/full" target="_blank">www.cochranelibrary.com
10. Christie JD et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report—2012. J Heart Lung Transpl 2012; 31: 1073-1086. doi:10.1016/j.healun.2012.08.004  http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2012.08.004" href="http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2012.08.004" target="_blank">DOI
11. Boyle MP. Update on maintaining bone health in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2006; 12: 453-8. PubMed
12. Flume PA, Strange C, Ye X, Ebeling M, Hulsey T, Clark LL. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest 2005; 128: 720-8. PubMed
13. Orr A, McVean RJ, Webb AK, Dodd ME . Questionnaire survey of urinary incontinence in women with cystic fibrosis . BMJ 2001; 322: 1521. PubMed
14. Moran A, Hardin D, Rodman D, et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensus conference report. Diabetes Res Clin Pract 1999; 45: 61-73. PubMed
15. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69. PubMed
16. Murphy MP, Caraher E. Current and Emerging Therapies for the Treatment of Cystic Fibrosis or Mitigation of Its Symptoms. Drugs R D 2016 Mar; 16(1): 1-17. pmid:26747453 PubMed
17. Bobadilla JL, Macek M Jr, Fine JP, et al. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations - correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat 2002; 19: 575-606. PubMed
18. Boyle MP. Strategies for identifying modifier genes in cystic fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 52-57. PubMed
19. Haston CK, Hudson TJ. Finding genetic modifiers of cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: 1509-11. PubMed
20. Konstan MW, Butler SM, Wohl ME, Stoddard M, Matousek R, Wagener JS, et al. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr 2003; 142: 624-30. PubMed
21. Flume PA. Airway clearance techniques. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 727-36. PubMed
22. Jones AP, Wallis C. Dornase alfa for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 3: CD001127. doi:10.1002/14651858.CD001127.pub2 DOI
23. Liang J, Higgins T, Ishman SL, et al. Medical management of chronic rhinosinusitis in cystic fibrosis: a systematic review. Laryngoscope. 2014 ;124(6):1308-13. PMID: 24338982 PubMed
24. McMullen AH, Pasta DJ, Frederick PD, et al. Impact of pregnancy on women with cystic fibrosis. Chest 2006; 129: 706-11. PubMed
25. Gilljam M, Antoniou M, Shin J, et al. Pregnancy in cystic fibrosis: fetal and maternal outcome. Chest 2000; 118: 85-91. PubMed

Autorzy

• Lino Witte, dr n. med., lekarz podstawowej opieki zdrowotnej, Frankfurt nad Menem
• Laura Morshäuser, lekarka, Fryburg Bryzgowijski
• Sławomir Chlabicz; Dr hab. n. med. Prof.; specjalista medycyny rodzinnej; Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
• Dorota Bielska; Dr n. med. ; specjalista medycyny rodzinnej; Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)