Informacje ogólne
Definicja
- Niedokrwistość makrocytarna spowodowana niedoborem witaminy B12 (kobalaminy) wywołanym niedoborem czynnika wewnętrznego w autoimmunologicznym zanikowym zapaleniu błony śluzowej żołądka1.
- Ściśle rzecz biorąc, termin niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona-Biermera) odnosi się do hematologicznych konsekwencji autoimmunologicznego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka.
- Patofizjologicznie rozstrzygający niedobór witaminy B12 oprócz zaburzeń hematologicznych objawia się również zaburzeniami neurologiczno-psychicznymi, zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego, skórnymi; może mieć również wiele innych przyczyn.
Częstość występowania:
- Chorobowość
- łącznie około 0,1–0,2 %
- około 1,9% w przypadku osób powyżej 60. roku życia2
- Wiek
- Płeć
- Stosunek liczby kobiet do mężczyzn około 1:14
- Związek z innymi chorobami
- częściej u pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi (np. chorobą Hashimoto, cukrzycą typu 1, chorobą Addisona, chorobą Basedowa, miastenią rzekomoporaźną)
Etiologia i patogeneza
Fizjologia witaminy B12
- Witamina B12 nie jest syntetyzowana w organizmie, ale musi być przyjmowana z pożywieniem (produkty mleczne, jaja, mięso, ryby).
- Rozkład witaminy B12 zwartej w pożywieniu w żołądku przez pepsynę i kwas solny
- Transfer do czynnika wewnętrznego (IF) w procesie zależnym od pH
- Wychwyt kompleksu IF-B12 w końcowym odcinku jelita krętego i transfer witaminy B12 za pomocą transkobalaminy z transportem przez krwiobieg
- Witamina B12 jest podstawowym czynnikiem enzymatycznym przede wszystkim w procesach takich jak4-5:
- Wytwarzanie krwi
- Mielinizacja nerwów CUN i OUN
Patogeneza niedokrwistości złośliwej
- Zniszczenie błony śluzowej, zwłaszcza w obszarze dna żołądka, spowodowane procesem autoimmunologicznym mediowanym przez komórki2
- Można wykryć dwa rodzaje przeciwciał2:
- Przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu
- Przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym (niespecyficzne)
- Reakcja immunologiczna jest skierowana bezpośrednio przeciwko ATPazie H+/K+2
- Wynikiem jest zanik dna ze zmniejszonym wydzielaniem kwasu żołądkowego i zmniejszonym wydzielaniem czynnika wewnętrznego z zespołem złego wchłaniania witaminy B12.
- Niedobór witaminy B12 prowadzi do zaburzeń syntezy DNA i wpływa na różne układy:
- Hematopoezę
- Układ nerwowy / psychika
- Skóra / błona śluzowa
- Przewód pokarmowy
Rozpoznanie różnicowe niedoboru witaminy B12
Obniżone stężenie czynnika wewnętrznego
- Niedokrwistość złośliwa / zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
- Prawdopodobnie około 20–50% przypadków niedoboru witaminy B12 jest związanych z niedokrwistością złośliwą2.
- Całkowita lub częściowa gastrektomia
- Chirurgiczny zabieg bariatryczny
Zaburzenia wchłaniania
- Choroba Leśniowskiego-Crohna
- Resekcja jelita krętego
- Przewlekłe zapalenie trzustki
- Tasiemczyca
Zmniejszona podaż
- Nadużywanie alkoholu
- Dieta wegańska/wegetariańska
- Dzieci karmione piersią przez matki stosujące dietę wegańską/wegetariańską.
Długotrwałe przyjmowanie leków
- Inhibitory pompy protonowej
- Bloker receptora H2
- metformina
Genetyka
- Niedobór transkobalaminy II
ICD-10
- D51 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12
- D51.0 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 spowodowana niedoborem czynnika wewnętrznego
- D51.1 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 spowodowana wybiórczym upośledzeniem wchłaniania witaminy B12 połączona z białkomoczem
- D51.2 Niedobór transkobalaminy II
- D51.3 Inna niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 zależna od diety
- D51.8 Inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12
- D51.9 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, nieokreślona
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
- Obraz kliniczny
- Elementy kluczowe w ustalaniu rozpoznania niedokrwistości złośliwej1
- Niedokrwistość makrocytarna w połączeniu z niedoborem witaminy B12
- Morfologia/rozmaz krwi, stężenie w surowicy
- Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
- Gastroskopia/biopsja
- Niedobór czynnika wewnętrznego
- Przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu jako badanie zastępcze (potwierdzenie w drodze testu Schillinga zbędne)
- Niedokrwistość makrocytarna w połączeniu z niedoborem witaminy B12
Rozpoznania różnicowe niedokrwistości makrocytowych
- Zaburzenia syntezy DNA
- Niedobór witaminy B12
- Niedobór kwasu foliowego
- Dziedziczne zaburzenia syntezy DNA
- Zaburzenia syntezy DNA wywołane przez leki i toksyny (antagoniści kwasu foliowego, trimetoprim, analogi puryn, analogi pirymidyn, substancje alkilujące, leki przeciwwirusowe, leki przeciwpadaczkowe, arsen, środki owadobójcze).
- Erytroleukemia
- Choroby wątroby
- Zespół mielodysplastyczny
- Osteomielofibroza
- Niedokrwistość aplastyczna
- Niedokrwistość syderoachrestyczna
- Dziedziczna dyserytropoetyczna niedokrwistość typu 1
- Niedoczynność tarczycy
- Złośliwa makrocytoza rodzinna
Wywiad lekarski
- Często wolne postępowanie niedokrwistości złośliwej lub niedoboru witaminy B12, w związku z czym tylko stopniowy rozwój objawów
- Pacjenci często zdają sobie sprawę z objawów dopiero na późnym etapie lub niedokrwistość makrocytarna jest wykrywana przypadkowo podczas rutynowych badań laboratoryjnych
- Klasycznym objawem klinicznym jest triada osłabienia, pieczenia języka i parestezji.
- Możliwe objawy
- Ogólne objawy
- Utrata masy ciała
- Lekko podwyższona temperatura
- Objawy niedokrwistości
- Objawy neurologiczno-psychiatryczne (często występują przed zmianami hematologicznymi)
- Niezdarność
- Zaburzenia chodu
- Parestezje
- Zaburzenia odczuwania drgań
- Zaburzenia odczuwania położenia
- Zaburzenia zmysłu powonienia i smaku
- Bóle głowy
- Zawroty głowy
- Zaburzenia koncentracji
- Depresja
- Objawy ze strony przewodu pokarmowego
- Pieczenie języka
- Brak apetytu, uczucie pełności
- Utrata masy ciała
- Odbijanie
- Niestrawność
- Wzdęcia
- Ogólne objawy
- Wcześniejsze występowanie w wywiadzie
- Choroby autoimmunologiczne
- Nadużywanie alkoholu
- Choroba Leśniowskiego-Crohna
- Przewlekłe zapalenie trzustki
- Stan po gastrektomii, zabiegu bariatrycznym
- Stan po Resekcja jelita krętego
- Ciąża
- zwiększone zapotrzebowanie na witaminę B12
- Dieta
- dieta wegetariańska, wegańska
Badanie przedmiotowe
- Skóra
- Bladość
- Łagodna żółtaczka
- Bielactwo
- Hiperpigmentacja
- wypadanie włosów
- Jama ustna / język
- Zajady
- Zaczerwieniony, gładki język („język lakierowany”)
- Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej
- Krwiobieg
- Tachykardia
- Badanie neurologiczne/psychiatryczne
- Niepewny chód
- Dodatni wynik testu Romberga
- Zaburzenia odczuwania drgań
- Hiporefleksja/arefleksja
- Zaburzenia motoryczne
- Zaburzenia węchu/smaku
- Zaburzenia poznawcze
Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego
- Pacjentów z objawami neurologicznymi o nieznanej etiologii należy poddać badaniom pod kątem niedoboru witaminy B12.
Badania laboratoryjne
- Morfologia krwi
- Niedokrwistość (makrocytowa), leukopenia, małopłytkowość
- Niedokrwistość makrocytowa jest późniejszym wskaźnikiem niedoboru witaminy B12.
- Niedokrwistość (makrocytowa), leukopenia, małopłytkowość
- rozmaz krwi
- Megalocyty, nadmiernie posegmentowane granulocyty
- LDH, bilirubina
- podwyższone (hemoliza)
- Witamina B12
- obniżona
- podczas interpretacji wyniku badania stężenia witaminy B12 należy wziąć pod uwagę, że
- dostępne oznaczenia nie są standaryzowane.
- Istnieją różne wartości graniczne
- Często stosowana dolna wartość graniczna wynosi <200 ng l (148 pmol l)>6.
- Objawy często pojawiają się, zanim poziom witaminy B12 spadnie poniżej dolnej granicy, a oznaczenie prowadzi raczej do niedoszacowania chorobowości rzeczywistego niedoboru witaminy B12.
- Ogólnie rzecz biorąc, podczas pomiaru stężenia witaminy B12 mogą pojawić się zarówno wyniki fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne5-6.
- Jeśli wynik oznaczenia witaminy B12 jest niejednoznaczny, można przeprowadzić dodatkową diagnostykę laboratoryjną (homocysteina, holotranskobalamina, kwas metylomalonowy); szczegółowy algorytm diagnozowania można znaleźć w artykule Niedobór witaminy B12.
- Homocysteina
- W niedoborze witaminy B12 stężenie podwyższone, czuły marker ze wczesnym wzrostem6
- Jednakże nieswoiste, podwyższone również w niedoborze kwasu foliowego, niedoborze witaminy B6, niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy6
- Kwas foliowy
- Ze względu na ścisły związek między metabolizmem witaminy B12 i kwasu foliowego, w diagnostyce dotyczącej witaminy B12 powinno być określane również stężenie kwasu foliowego6.
- Stężenie żelaza: niedobór żelaza może maskować zależną od witaminy B12 makrocytozę.
- Przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu
- Wysoka dodatnia wartość predykcyjna (95%) dla obecności niedokrwistości złośliwej6
- Czułość około 60%, zatem wynik ujemny nie wyklucza niedokrwistości złośliwej.
- Przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym są niespecyficzne, dlatego nie zaleca się ich oznaczania6.
- Holotranskobalamina
- Kwas metylomalonowy
- Stężenie kwasu metylomalonowego w osoczu w niedoborze witaminy B12 jest podwyższone6.
- wysoka czułość i swoistość w przypadku niedoboru witaminy B126
Diagnostyka specjalistyczna
Gastroskopia/biopsja
- Potwierdzenie zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka
Wskazania do skierowania do specjalisty
- W przypadku podejrzenia niedokrwistości złośliwej do dalszych konsultacji
Wytyczne: Diagnostyka i leczenie niedokrwistości złośliwej / niedoboru witaminy B126
Diagnostyka
rozmaz krwi
- Rozmaz krwi z obecnością owalnych makrocytów i hipersegmentacją granulocytów przy jednocześnie podwyższonej wartości MCV powinno skłonić do rozważenia będącego przyczyną niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego.
Testy pod kątem przeciwciał IF, przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym
- Wszyscy pacjenci z niedokrwistością, neuropatią lub zapaleniem języka oraz podejrzeniem niedokrwistości złośliwej powinni – niezależnie od stężenia witaminy B12 – zostać poddani badaniu pod kątem przeciwciał IF.
- Pacjentów z niskim stężeniem witaminy B12 i bez zaburzeń wchłaniania lub innych przyczyn niedoboru należy zbadać na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu w celu wykrycia wczesnej niedokrwistości złośliwej.
- Wykonywanie testów pod kątem przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym nie jest zalecane.
Witamina B12
- Stężenie witaminy B12 na poziomie <200 ng l (148 pmol l) w przypadku podejrzenia klinicznego należy poddać ocenie jako wskazanie na>niedobór witaminy B12.
- Stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego należy oznaczać jednocześnie ze względu na ścisły związek metaboliczny.
Homocysteina, kwas metylomalonowy, holotranskobalamina
- Stężenie homocysteiny i kwasu metylomalonowego mogą być poddawane pomiarowi uzupełniająco w klinicznym podejrzeniu niedoboru witaminy B12, ale niejednoznacznym stężeniu w osoczu.
- Homocysteina jest czułym markerem niedoboru witaminy B12, ale kwas metylomalonowy jest bardziej specyficzny.
- Holotranskobalamina może być markerem w rutynowej diagnostyce w przyszłości.
- Pacjentów ze stężeniem witaminy B12 >200 ng/l (148 pmol/l) należy poddać dalszym badaniom obejmującym oznaczenie stężenia homocysteiny, kwasu metylomalonowego lub holotranskobalaminy, jeśli istnieje silne kliniczne podejrzenie niedoboru i, jeśli to konieczne, podawać im próbnie witaminę B12 w celu ewentualnego wykazania poprawy klinicznej.
Leczenie
- Pacjenci z niedokrwistością złośliwą i dodatnimi przeciwciałami przeciwko IF powinni otrzymywać witaminę B12 przez całe życie.
- Pacjenci z niedokrwistością złośliwą i ujemnymi przeciwciałami przeciwko IF również powinni otrzymywać witaminę B12 przez całe życie, jeśli efekt kliniczny leczenia jest pozytywny.
Leczenie
Cele leczenia
- Eliminacja niedoboru witaminy B12
- Wyleczenie lub złagodzenie objawów klinicznych oraz poprawna wyników badań
Ogólne informacje o leczeniu
- Zasadniczo witaminę B12 można suplementować pozajelitowo lub doustnie7.
- W przypadku niedokrwistości złośliwej leczenie powinno być realizowane drogą pozajelitową4.
- Leczenie niedokrwistości złośliwej trwa całe życie6.
Leczenie farmakologiczne
- Nie istnieją zalecane na całym świecie schematy terapii zastępczej1.
- Propozycje dawkowania i czasu trwania pozajelitowego i doustnego podawania witaminy B12 można znaleźć w artykule Niedobór witaminy B12.
- Czas upływający do momentu złagodzenia objawów i poprawy wyników8
- Retikulocyty, stężenie kwasu metylmalonowego, stężenie homocysteiny: 1 tydzień
- Niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia 8 tygodni
- objawy neurologiczne: od 6 tygodni do 3 miesięcy
Przebieg, powikłania i rokowanie
Powikłania
- Jeśli choroba nie zostanie zdiagnozowana, może dojść do progresji z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi i hematologicznymi
- Ryzyko zachorowania na raka żołądka rośnie 2–3-krotnie3.
Przebieg i rokowanie
- Przy wczesnym rozpoznaniu i leczeniu dobre rokowanie ze standardową oczekiwaną długością życia3
- Zbyt późno rozpoczęte leczenie może skutkować przede wszystkim trwałymi uszkodzeniami neurologicznymi3
- Jeśli leczenie niedokrwistości złośliwej trwające właściwie całe życie zostanie przerwane po wyzdrowieniu klinicznym, objawy neurologiczne pojawią się ponownie w ciągu 6 miesięcy, a niedokrwistość – po kilku latach.
Dalsze postępowanie
- Początkowo po rozpoczęciu leczenia częste kontrole morfologii krwi i objawów, następnie coroczna kontrola lekarska.
Informacje dla pacjentów
Informacje dla pacjentów w Deximed
Ilustracje
Niedokrwistość makrocytowa z hipersegmentacją granulocytów w rozmazie krwi (100-krotne powiększenie)
Niedokrwistość makrocytowa, rozmaz krwi (40-krotne powiększenie)
Źródła
Wytyczne
- British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Stan na 2014 r. www.ncbi.nlm.nih.gov
Piśmiennictwo
- Annibale B, Lahner E, Delle Fave G. Diagnosis and Management of Pernicious Anemia. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13: 518-524. doi:10.1007/s11894-011-0225-5 DOI
- Andres E, Serraj K. Optimal management of pernicious anemia. J Blood Med 2012, 3:97-103 www.ncbi.nlm.nih.gov
- Nagalla S. Pernicious Anemia. Medscape, updated Feb 18, 2019. Zugriff 06.10.21. emedicine.medscape.com
- Ammouri W, Harmouche H, Khibri H, et al. Pernicious Anaemia: Mechanisms, Diagnosis, and Management. EMJ Hematol US 2020; 1: 71-80. www.emjreviews.com
- Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368:149-160. PubMed
- Devalia V, Hamilton M, Molloy A, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014; 166: 496–513. doi:10.1111/bjh.12959 DOI
- Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev, issue 3, 2005: CD004655. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Langan R, Goodbreed A. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. Am Fam Physician 2017; 96: 384-389. www.aafp.org
- Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017; 129: 2603–2611. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
- Michael Handke, prof. dr. n. med., specjalista chorób wewnętrznych, kardiologii i intensywnej opieki medycznej, Fryburg Bryzgowijski