Definicja: niedobór spowodowany latami nieodpowiedniego suplementowania lub wchłaniania.
Częstość występowania: przy braku suplementacji u prawie wszystkich wegan. Aż do 1/3 wszystkich pacjentów geriatrycznych.
Objawy: możliwe różne objawy, między innymi: znużenie, parestezje, depresja, zaburzenia chodu.
Obraz kliniczny: w początkowym stadium może brakować objawów klinicznych, jednak w późniejszym stadium mogą pojawić się między innymi objawy anemii, zapalenia języka oraz hiperpigmentacji skóry.
Diagostyka: laboratoryjna diagnostyka stopniowa, ewentualnie dalsze badania w celu znalezienia przyczyny, na przykład gastroskopia w przypadku podejrzenia niedokrwistości Addisona-Biermera.
Leczenie: w przypadku ciężkich zaburzeń neurologicznych suplementacja pozajelitowa, w innych przypadkach suplementacja doustna w dużych dawkach.
Informacje ogólne
Definicja
Witamina B12 jest znana przede wszystkim jako kluczowy składnik odżywczy dla wegan, ponieważ występuje w wystarczających ilościach tylko w żywności pochodzenia zwierzęcego.
Kolejną grupą silnie dotkniętą tym problemem są pacjenci geriatryczni.
Niedobór witaminy B12 jest częstą przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej oraz różnych objawów neuropsychiatrycznych, szczególnie u osób starszych1.
Objawy mogą być niejednoznaczne, ale też nieodwracalne, dlatego konieczna jest wczesna diagnostyka i leczenie.
Jeżeli stężenie witaminy B12 w surowicy wynosi < 200 pg ml (147,6 pmol l) a objawy są typowe, niedobór jest potwierdzony i dalsza diagnostyka nie jest już konieczna.>
W węższym znaczeniu termin ten jest używany tylko w przypadku zanikowego autoimmunologicznego metaplastycznego zapalenia błony śluzowej żołądka z tworzeniem się przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi wewnętrznemu.
Częstość występowania
Częstość występowania niedoboru witaminy B12 (poziom witaminy B12 w surowicy <221 pmol l) w ramach badania populacyjnego w społeczeństwie niemieckim kora-age (osoby powyżej 65 roku życia) wynosiła 27,3%, a u osób pomiędzy 85 i 93 rokiem życia nawet 37,6%.>
Chorobowość u noworodków wynosi około 1:5300
Weganie są zazwyczaj dotknięci tym problemem po kilku latach bez suplementacji.
Etiologia i patogeneza
Wyjaśniona poniżej fizjologia metabolizmu witaminy B12 pomaga zrozumieć przyczyny, diagnostykę i leczenie jej niedoboru.
Witamina B12
Witamina B12 jest zbiorczym określeniem dla różnych związków chemicznych o tym samym działaniu biologicznym i tej samej podstawowej strukturze chemicznej z jonem kobaltu w centrum (termin ogólny: cyjanokobalamina).
Cyjanokobalaminy są tworzone tylko przez mikroorganizmy i występują w odpowiednich ilościach i w formie dostępnej dla ludzi prawie wyłącznie w żywności pochodzenia zwierzęcego.
Witamina B12 jest niezbędna do życia i bierze udział między innymi w podziale komórek, tworzeniu krwi, syntezie DNA, oraz w rozkładzie kwasów tłuszczowych i aminokwasów, takich jak homocysteina.
Witamina B12 katalizuje przekształcenie metylomalonylo-CoA w bursztynylo-CoA.
Niedobór witaminy B12 prowadzi do wzrostu stężenia metylomalonylo-CoA i jego produktu rozkładu, który można oznaczyć, czyli kwasu metylomalonowego (MMA).
Wchłanianie
W żywności witamina B12 występuje w postaci związanej z białkami.
Aby mogła się wchłonąć, musi najpierw zostać oddzielona od białek przez kwasy i pepsynę.
Po oddzieleniu od białek witamina B12 wiąże się z ,,białkami R” (haptokoryna) w żołądku.
W zasadowym środowisku dwunastnicy witamina B12 jest oddzielana od białek R przez enzymy trzustkowe.
Czynnik wewnętrzny (IF) utworzony w żołądku przez komórki okładzinowe wiąże się w zasadowym środowisku jelita cienkiego z witaminą B12, która jest teraz ponownie obecna w postaci niezwiązanej.
Względnie stabilny kompleks witaminy B12-IF przechodzi teraz przez jelito cienkie do końcowego odcinka jelita krętego.
Tutaj wiąże się ze specyficznymi receptorami IF na powierzchni enterocytów i jest aktywnie pobierany przez fagocytozę (ograniczona wydajność maks. 2 mcg na posiłek).
Oprócz tej aktywnej resorpcji, wolna witamina B12 niezwiązana z IF może być również wchłaniana przez bierną dyfuzję w jelicie cienkim (tj. nie tylko w końcowym odcinku jelita krętego).
Jednak przy resorpcji biernej wchłaniane jest tylko około 1% dawki.
Resorpcja bierna jest podstawą do leczenia niedoboru witaminy B12 za pomocą wysokich dawek preparatów z witaminą B12 podawanych doustnie.
Transportowanie
We krwi witamina B12 wiąże się z różnymi transkobalaminami.
Transkobalamina 1
Wiąże 2/3 krążącej we krwi witaminy B12.
biologicznie nieaktywna
Prawdopodobnie odpowiedzialna za transport do wątroby, gdzie jest gromadzona.
Transkobalamina 2
Wiąże 1/3 krążącej we krwi witaminy B12.
Transport do tkanek organizmu zależnych od witaminy B12, zwłaszcza do szpiku kostnego i komórek nerwowych
Kompleks witaminy B12 i transkobalaminy 2 jest także określany jako holotranskobalamina.
Kompleks ten stanowi zatem biologicznie aktywną formę witaminy B12 i może być oznaczany we krwi w celu zdiagnozowania niedoboru witaminy B12.
Gromadzenie
Wątroba odpowiada za gromadzenie około 60% całego zapasu kobalaminy w organizmie zaraz obok nerek, mięśni szkieletowych, serca, śledziony i mózgu.
Całkowity zapas w organizmie to 2–10 mg witaminy B12.
Krążenie jelitowo-wątrobowe
Ponad 75% wydzielanej przez drogi żółciowe kobalaminy jest ponownie wchłaniane w końcowym odcinku jelita krętego.
Krążenie jelitowo-wątrobowe i duże zapasy witaminy B12 w wątrobie są powodem, dla którego niedobór witaminy B12 rozwija się u wegan dopiero 10–15 lat po przejściu na dietę.
W przypadku braku czynnika wewnętrznego, np. w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka, kobalamina nie może być wchłaniana ani z diety, ani z żółci.
W takim przypadku niedobór witaminy B12 rozwija się średnio po 3–5 latach.
Przyczyny niedoboru witaminy B12
Niedobór witaminy B12 jest najczęściej spowodowany przez dwa mechanizmy:
niewystarczająca podaż,
ograniczone wchłanianie.
Niewystarczająca podaż
Głównie u wegetarian, a szczególnie u wegan
U noworodków
najczęściej związane z organizmem matki, np. z powodu niewystarczającego spożycia witaminy B12 w ramach diety wegańskiej lub wegetariańskiej, lub niewykrytych zaburzeń wchłaniania w przewodzie pokarmowym u matki
U dzieci ciężki, niewykryty niedobór witaminy B12 prowadzi do nieodwracalnych uszkodzeń neurologicznych i trwałych zaburzeń rozwojowych, które zwykle nie są rozpoznawane klinicznie aż do drugiego półrocza życia.
Wczesne wykrywanie poprzez obowiązkowe badania okresowe noworodków jest obecnie oceniane w projektach pilotażowych.
Zakażenie tasiemcem rybim Diphyllobothrium latum może prowadzić do zwiększonego spożycia witaminy B122.
Ograniczone wchłanianie
Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
Zmniejszona produkcja kwasu żołądkowego prowadzi do nieodpowiedniego oddzielenia związanej z białkami witaminy B12 z pożywienia (patrz Resorpcja).
Ograniczone tworzenie czynnika wewnętrznego w żołądku prowadzi do zmniejszenia wchłaniania w końcowym odcinku jelita krętego (patrz Resorpcja).
Współczynnik chorobowości zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka wzrasta wraz z wiekiem3.
Farmakologiczne przyczyny zaburzeń wchłaniania spowodowanych achlorhydrią lub hipochlorhydrią to długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP)4 lub blokerów receptora H25.
Standardowa dawka IPP hamuje wchłanianie przyswajanej z pożywieniem witaminy B12 o 70%.
Achlorhydria może również prowadzić do przerostu bakterii z dalszym ograniczeniem wchłaniania z powodu alkalizacji dwunastnicy.
Metformina również hamuje wchłanianie witaminy B12, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem jej niedoboru.
Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, u pacjentów przyjmujących metforminę i cierpiących na niedokrwistość megaloblastyczną należy wziąć pod uwagę niedobór witaminy B12.
Inne przyczyny nieprawidłowego wchłaniania to resekcja żołądka lub jelita krętego, niewydolność trzustki (niewystarczające rozpuszczanie białek R przez enzymy trzustkowe w dwunastnicy) i choroby jelita cienkiego, takie jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna.
Niedobór witaminy B12, witaminy A i kwasu foliowego może również wystąpić w zespole złego wchłaniania w przebiegu przewlekłej lambliozy6.
Długotrwałe leczenie metforminą, lekami zobojętniającymi, H2-blokerami lub inhibitorami pompy protonowej
ICD-10
D51 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12
D51.0 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 spowodowana niedoborem czynnika wewnętrznego
D51.1 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 spowodowana wybiórczym upośledzeniem wchłaniania witaminy B12 połączona z białkomoczem
D51.2 Niedobór transkobalaminy II (anemia)
D51.3 Inna niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 zależna od diety
D51.8 Inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12
D51.9 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, nieokreślona
E53.8 Niedobór innych określonych witamin z grupy B
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Poza oznaczeniem poziomu witaminy B12 w surowicy dostępne są różne parametry laboratoryjne (holotranskobalamina [Holo-TC], metylomalonian [MMA]), które umożliwiają wczesną diagnostykę jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych, jednak są one też droższe.
Zorientowaną na praktykę propozycją diagnozowania podejrzenia niedoboru witaminy B12 w praktyce lekarza pierwszego kontaktu, która uwzględnia aspekty ekonomiczne związane ze zdrowiem jest wspomniana poniżej diagnostyka stopniowa.
Niedobór witaminy B12 może prowadzić do objawów hematologicznych, neurologicznych, psychiatrycznych i śluzówkowo-skórnych.
Uwaga: przy jednoczesnym niedoborze żelaza możliwa prawidłowa wielkość erytrocytów!
w morfologii WBC hipersegmentowane granulocyty obojętnochłonne
Zaburzenia gastroenterologiczne
Z powodu zapalenia błony śluzowej żołądka typu A, które jest przyczyną niedokrwistości Addisona-Biermera, często występują dolegliwości trawienne, utrata apetytu, odbijanie, uczucie pełności, biegunka, utrata masy ciała.
Leczenie depresji jest bardziej efektywne przy wysokim poziomie witaminy B128.
Ograniczenie sprawności
Pacjenci z niedoborem witaminy B12 mają o 60% wyższy wskaźnik ograniczenia sprawności (czynności życia codziennego)9.
Objawy śluzówkowo-skórne
Zapalenie języka: zaczerwieniony, piekący język
Hiperpigmentacja dłoni i stóp (zazwyczaj całkowicie odwracalna przez suplementację)10
Badanie laboratoryjne
Diagnostyka stopniowa przy prawidłowej czynności nerek
W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 należy najpierw oznaczyć stężenie witaminy B12 w surowicy.
Aby uniknąć niepotrzebnego pobierania krwi od pacjentów, surowica uzyskana z pierwotnie pobranej próbki krwi nie powinna być wyrzucana, dopóki stężenie witaminy B12 w surowicy nie będzie dostępne.
W przypadku niewydolności nerek stężenie HTC i witaminy B12 może być prawidłowy pomimo niedoboru.
W przypadku klinicznego podejrzenia niedoboru witaminy B12 i istniejącej niewydolności nerek zaleca się oznaczenie stężenia MMA przed i po terapeutycznym podaniu witaminy B12.
Spadek stężenia MMA o ponad 200 nmol/l podczas terapii wskazuje na niedobór witaminy B12.
Oznaczanie stężenia witaminy B12
Przy stężeniu witaminy B12 w surowicy <200 pg ml (147,6 pmol l) i typowych objawach:>
brak konieczności przeprowadzania dalszej diagnostyki
Przy stężeniu witaminy B12 w surowicy >200 pg/ml (147,6 pmol/l): oznaczenie stężenia MMA
MMA >271 nmol/l: prawdopodobny niedobór, rozpoczęcie substytucji, ponowne oznaczenie stężenia MMA 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia
Spadek stężenia MMA o ponad 200 nmol/l: wystąpił niedobór witaminy B12, należy kontynuować substytucję
Spadek stężenia MMA o mniej niż 200 nmol/l: monitorowanie kliniczne i laboratoryjne
MMA <271 nmol l: niedobór mało prawdopodobny>
Diagnostyka specjalistyczna
W przypadku podejrzenia niedokrwistości Addisona-Biermera należy wykonać gastroskopię w celu zdiagnozowania możliwego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka
w przypadku podejrzenia autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka należy oznaczyć przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym i przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu
w razie potrzeby test oddechowy pod kątem przerostu bakterii
w razie potrzeby diagnostyka trzustki (brak rozszczepienia białek R w dwunastnicy w zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki)
W przypadku ciężkich deficytów neurologicznych skierowanie do poradni neurologicznej
W przypadku niewystarczającej reakcji na leczenie substytucyjne, skierowanie do poradni hematologicznej (wykluczenie zespołu mielodysplastycznego)
Leczenie
Cele leczenia
Wyrównanie niedoboru witaminy B12 poprzez substytucję
Zapobieganie anemii i innym chorobom wtórnym
Ogólne informacje o leczeniu
Szacunkowe zapotrzebowanie na witaminę B12 u dorosłych wynosi 4 mcg dziennie.
Osoby ciężarne i karmiące mają zwiększone zapotrzebowanie.
Szacunkowa wartość dla osób ciężarnych wynosi 4,5 mcg/dobę, a dla karmiących 5,5 mcg/dobę
Pacjenci z niedoborem witaminy B12 pomimo prawidłowego wchłaniania, tacy jak wegetarianie i weganie, potrzebują codziennego suplementu w postaci tabletki witaminowej zawierającej co najmniej 6 mcg witaminy B1212.
Substytucja może odbywać się pozajelitowo lub w dużych dawkach w postaci doustnej.
Zazwyczaj można rozpocząć leczenie doustne, które jest także tańsze13.
W przypadku objawów neurologicznych leczenie należy rozpocząć pozajelitowo, ponieważ dzięki temu zapewnione są zarówno lepsze wchłanianie, jak i przestrzeganie zaleceń, niż w przypadku podawania doustnego.
Leczenie doustne wysokimi dawkami jest również możliwe w przypadku zaburzeń wchłaniania, ponieważ wchłanianie witaminy B12 jest możliwe w jelicie cienkim poprzez bierną dyfuzję (choć w niewielkim stopniu).
Pacjenci z nieodwracalnymi przyczynami niedoboru witaminy B12 wymagają dożywotniej substytucji.
Leczenie farmakologiczne
Preparaty zawierające witaminę B12:
hydroksykobalamina w postaci roztworu do wstrzykiwań
Dostępne są różne preparaty, należy zwrócić uwagę na charakterystykę produktu leczniczego.
Podanie domięśniowe, podskórne lub dożylne .
Cyjanokobalamina jest dostępna w postaci roztworu do wstrzykiwań lub tabletek.
Dostępne są różne preparaty, należy zwrócić uwagę na charakterystykę produktu leczniczego.
Podawanie pozajelitowe
Wskazane w przypadku ciężkich objawów neurologicznych
W leczeniu pozajelitowym zawsze należy stosować hydroksykobalaminę.
dłuższy okres półtrwania niż cyjanokobalamina, wystarczy zastrzyk co 3 miesiące
Ponieważ witamina B12 nie jest toksyczna nawet w wysokich dawkach, a koszty leczenia są niskie, początkowo należy przeprowadzić substytucję wysokimi dawkami hydroksykobalaminy.
Zapewnia to również szybkie uzupełnianie niedoborów.
Poniższy schemat jest zalecany do klinicznego stosowania substytucji pozajelitowej:
w pierwszych tygodniach (liczba tygodni nie została dokładnie określona) 100 mcg na dobę – lub alternatywnie –
w pierwszych dwóch tygodniach 1000 mcg 1–2 razy w tygodniu
następnie po 100 mcg na miesiąc
W trakcie leczenia doustne przyjmowanie 1000–2000 mcg cyjanokobalaminy może być wystarczające jako leczenie podtrzymujące.
Podawanie doustne
Tabletki z substancją czynną cyjanokobalaminą
Doustne przyjmowanie 1000-2000 mcg cyjanokobalaminy dziennie w celu normalizacji objawów hematologicznych i neurologicznych przy niedoborze witaminy B12 jest równie skuteczne, jak zastrzyki domięśniowe.
Jeśli po 1–2 miesiącach nie nastąpi poprawa, należy rozważyć przejście na leczenie pozajelitowe.
Możliwy schemat dla tabletek zawierających 1000 mcg cyjanokobalaminy:
Pacjenci z objawami hematologicznymi lub neurologicznymi
Leczenie wstępne przez około 4 tygodnie: 2 x 2 tabletki na dobę
Dawka podtrzymująca 1–2 tabletki na dobę
Pacjenci bez objawów hematologicznych i neurologicznych
Leczenie wstępne przez około 4 tygodnie: 2 x 1–2 tabletki na dobę
Dawka podtrzymująca 1–2 tabletki na dobę
Leczenie niedokrwistości makrocytarnej
W przypadku niedokrwistości makrocytarnej spowodowanej niedoborem witaminy B12 transfuzja krwi zwykle nie jest konieczna – nawet u pacjentów geriatrycznych.
Ponieważ niedokrwistość rozwija się powoli, organizm jest przystosowany do niskiego stężenia hemoglobiny; można zatem poczekać na efekt substytucji witaminy B12.
Zalecenia dla pacjentów
Nie jest możliwe uzyskanie wystarczającej ilości witaminy B12 z samej żywności pochodzenia roślinnego.
Szacunkowe zapotrzebowanie można uzupełnić np. poprzez wypicie małej szklanki mleka, zjedzenie kubka jogurtu, jajka i 60 g camemberta.
Weganie
Ponieważ weganie nie spożywają żadnych produktów pochodzenia zwierzęcego, zaleca się, aby codziennie przyjmowali profilaktycznie witaminę B12 w postaci tabletek. Istnieją również wegańskie produkty spożywcze wzbogacone witaminą B12.
Ciąża i karmienie piersią
W okresie ciąży i karmienia szczególnie ważne jest zapewnienie wystarczającej ilości witaminy B12 w diecie, aby nie zaszkodzić dziecku.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Niedobór witaminy B12 może ujawnić się dopiero po kilku latach w wyniku zużycia własnych zapasów organizmu.
Nasilenie objawów do momentu wyrównania niedoboru.
Objawy śluzówkowo-skórne: hiperpigmentacja, zapalenie języka
Rokowanie
Dobre rokowania przy wczesnym rozpoczęciu leczenia
Objawy neurologiczne częściowo ustępują w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia, jednak całkowite ustąpienie objawów może potrwać do 3 miesięcy.
Wartość MCV powinna całkowicie powrócić do normy w ciągu 8 tygodni od reakcji na leczenie.
Dalsze postępowanie
W przypadku wystąpienia objawów hematologicznych lub neurologicznych zalecany jest następujący przebieg kontroli:
Langan RC, Zawistoski KJ. Update on vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2011; 83: 1425-30. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Sharma K, Wijarnpreecha K, Merrell N. Diphyllobothrium latum Mimicking Subacute Appendicitis. Gastroenterology Res 2018; 11(3): 235-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000; 71: 614-20. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Lam JR. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013; 310: 2435 PMID: 24327038 PubMed
Andres E, Noel E, Abdelghani MB. Vitamin B(12) deficiency associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003; 37: 1730. PubMed
BMJ BestPractice. Giardiasis. Juni 2022. (letzter Zugriff am 21.07.2022). bestpractice.bmj.com
Jansen L, van der Linden CM. Falling due to vitamin B12 deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(2): A5132. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Seppälä J, Koponen H, Kautiaien H, et al. Association between vitamin b12 levels and melancholic depressive symptoms: a Finnish population-based study. BMC Psychiatry 2013; 13(1): 145. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Oberlin BS, Tangney CC, Gustashaw KA, et al. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities. Nutrients 2013; 5(11): 4462–4475. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Cherqaoui R, Husain M, Madduri S, et al. A reversible cause of skin hyperpigmentation and postural hypotension. Case Rep Hematol 2013. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506-12. PubMed
Bor MV, Lydeking-Olsen E, Moller J, Nexo E. A daily intake of approximately 6 microg vitamin B-12 appears to saturate all the vitamin B-12-related variables in Danish postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2006; 83: 52-8. PubMed
Masucci L, Goeree R. Vitamin B12 intramuscular injections versus oral supplements: a budget impact analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2013; 13(24): 1-24. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Andres E, Noel E, Schlienger JL, Blickle JF. Mild cobalamin deficiency associated with long-term metformin intakereply. J Intern Med 2004; 255: 302-3. PubMed
Miyan Z, Waris N. Association of vitamin B 12 deficiency in people with type 2 diabetes on metformin and without metformin: a multicenter study, Karachi, Pakistan. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 3: CD004655. DOI: 10.1002/14651858.CD004655.pub2. DOI
Chan CQ, Low LL, Lee KH. Oral Vitamin B12 Replacement for the Treatment of Pernicious Anemia. Front Med (Lausanne). 2016;3:38. Published 2016 Aug 23. doi:10.3389/fmed.2016.00038. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Lino Witte, dr med., lekarz rezydent, medycyna wewnętrzna, Frankfurt
Definicja: niedobór spowodowany latami nieodpowiedniego suplementowania lub wchłaniania. Częstość występowania: przy braku suplementacji u prawie wszystkich wegan. Aż do 1/3 wszystkich pacjentów geriatrycznych.