Definicja: brak lub zmniejszone działanie przeciwzakrzepowe aktywowanego białka C zwykle spowodowane mutacją w genie kodującym czynnik V krzepliwości krwi.
Częstość występowania: mutacja czynnika V Leiden jest najczęstszą przyczyną dziedzicznej trombofilii w obrębie populacji rasy białej (40–50% wszystkich przypadków). Mutacja czynnika V Leiden występuje u 20–25% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną.
Objawy: przed wystąpieniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej nie ma żadnych objawów.
Obraz kliniczny: przebieg przeważnie bezobjawowy; możliwa zwiększona skłonność do zakrzepicy.
Diagnostyka: podczas wyjaśniania trombofilii: Oznaczenie oporności na aktywne białko C, ewentualnie potwierdzenie diagnozy i rozróżnienie między homo- i heterozygotą w teście genetycznym na obecność mutacji czynnika V Leiden (często nie jest konieczne).
Leczenie: nie można leczyć choroby podstawowej, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową leczy się zgodnie z wytycznymi. Profilaktyczne podawanie heparyny u osób w ciąży ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej.
Informacje ogólne
Definicja
Brak lub zmniejszone działanie przeciwzakrzepowe aktywowanego białka C
Przyczyną głównie mutacja w genie kodującym czynnik V krzepnięcia krwi.
Również nazywana mutacją czynnika V Leiden.
Częstość występowania
Częstość występowania postaci heterozygotycznej
Stany Zjednoczone i Europa łącznie: 3–8 %
rasa biała populacji Stanów Zjednoczonych: 5,2 %
Afroamerykanie: 1,2 %
zachodnia część Niemiec: 5,1 %
północna część Niemiec: 12 %
południowa część Szwecji i Grecji: 10–15 %
Włochy i Hiszpania: 2–3 %
Mutacja czynnika V Leiden jest najczęstszą przyczyną dziedzicznej tromofilii w obrębie białej populacji (40–50 % całej populacji).
oporność na aktywne białko C odnosi się do zaburzeń hemostazy charakteryzujących się niewystarczającą odpowiedzią na aktywowane białko C (APC). Pacjenci z opornością na białko APC mają zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich. Przyczyna: przedłużone tworzenie trombiny z powodu zaburzenia wywoływanego przez zespół antyfosfolipidowy proteolizy czynników krzepnięcia Va i VIIIa.
Homozygoty stanowią mniej niż 1% osób z mutacją czynnika V Leiden.
Występują również inne, rzadsze mutacje w genie kodującym czynnik V w innych pozycjach lub w postaci polimorfizmów o różnym znaczeniu klinicznym.
Przykładami tego są mutacje czynnika V Liverpool i czynnika V Cambridge.
Osoby heterozygotyczne mają od 3 do 8 razy wyższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z ogólną populacją1.
Pacjenci homozygotyczni mają od 9 do 80 razy wyższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z ogólną populacją1.
20–25% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną ma mutację czynnika V Leiden2.
Ryzyko zakrzepicy żylnej podczas ciąży jest jednak bardzo niskie u osób heterozygotycznych pod względem mutacji czynnika V Leiden.3.
Chociaż ryzyko zakrzepicy żylnej wzrasta, tylko około 10% wszystkich osób heterozygotycznych z mutacją czynnika V Leiden choruje na zakrzepicę żylną w ciągu swojego życia3
Etiologia i patogeneza
Postać wrodzona
prawie wszystkie przypadki oporności na aktywne białko C spowodowane są heterozygotyczną lub homozygotyczną mutacją czynnika V Leiden.
Postać nabyta
jeśli do diagnozy stosuje się wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) z podaniem aktywowanego białka C lub bez niego, oporność na aktywne białko C można wykryć również u osób bez mutacji czynnika V Leiden.
przy zmodyfikowanym teście „drugiej generacji” wykorzystuje się osocze z niedoborem czynnika V z substancją neutralizującą heparynę. Dzięki temu bardzo kosztownemu testowi można wykryć trombofilię czynnika V Leiden z czułością i swoistością bliską 100%1.
Patofizjologia
Czynnik V jest nieaktywnym kofaktorem. Trombina aktywuje czynnik V, w wyniku czego powstaje czynnik Va, który odgrywa rolę w przekształcaniu protrombiny w trombinę.
Przy mutacji czynnika V Leiden arginina zastępowana jest glutaminą w pozycji 506.
Prawidłowa cząsteczka czynnika Va jest inaktywowana przez aktywowane białko C w trzech etapach.
Wspomniana mutacja zapobiega pierwszemu etapowi tej inaktywacji (rozszczepieniu wiązania peptydowego w pozycji 506) i spowalnia ten proces.
Czynnik Va rozszczepiany w pozycji 506 przez aktywowane białko C uważa się również za kofaktor aktywowanego białka C przy leczeniu przeciwkrzepliwym.
Zwiększona skłonność do zakrzepicy z mutacją czynnika V Leiden jest prawdopodobnie spowodowana zarówno wolniejszą inaktywacją zmutowanego czynnika Va, jak i zmniejszoną antykoagulacją, która występuje, gdy nie powstaje czynnik Va rozszczepiony w pozycji 506.
Osoby z grupą krwi 0 i mutacją czynnika V Leiden mogą mieć niższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) niż osoby o innych grupach krwi, prawdopodobnie z powodu niższego poziomu czynnika von Willebranda / czynnika VIII.
Czynniki predysponujące
Mutacja czynnika V Leiden u bliskich krewnych
ICD-10
D68.5 Trombofilia pierwotna
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Potwierdzona molekularnie mutacja czynnika V Leiden lub inne znane mutacje prowadzące do oporności na aktywowane białko C.
Większość osób heterozygotycznych pod względem mutacji czynnika V Leiden nigdy nie doświadczy zakrzepicy żylnej (tylko 10% z nich doświadczy jej w ciągu swojego życia)3.
Test ma prawdopodobnie największe znaczenie w rodzinach, w których zakrzepica żylna już wystąpiła (ponieważ w tych rodzinach prawdopodobnie występuje mutacja lub zaburzenie krzepnięcia, które zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej).
Grupy osób, u których można rozważyć przeprowadzenie testu, pod warunkiem, że wynik testu miałby wpływ na planowane leczenie1:
osoby z pierwszą samoistną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, które chcą przerwać leczenie przeciwkrzepliwe.
krewne osób z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub dziedziczną trombofilią,
które rozważają stosowanie hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej
W ramach diagnostyki trombofilii zaleca się molekularne badania genetyczne w kierunku mutacji czynnika V Leiden w następujących przypadkach – jako uzupełnienie lub alternatywa dla testu wykrywającego oporność na aktywne białko C1:
u pacjentów otrzymujących bezpośrednie inhibitory trombiny lub inhibitory czynnika Xa, ponieważ mogą one zafałszować test oporności na aktywne białko C.
po pozytywnym teście w kierunku oporności na aktywne białko C w celu odróżnienia heterozygotyczności od homozygotyczności
w celu potwierdzenia diagnozy w przypadku wyniku granicznego przy teście w kierunku oporności na aktywne białko C
w przypadku wykrycia silnych inhibitorów tocznia i zauważalnego wydłużenia aPTT na początku testu.
Następujących osób nie powinno się badać na obecność mutacji czynnika V Leiden1:
dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową wywołaną przejściowymi, wyraźnymi czynnikami ryzyka
dorosłych z samoistną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, którzy poddawani są długotrwałemu leczeniu przeciwkrzepliwemu
dzieci, w tym noworodków, z bezobjawową zakrzepicą wywołaną cewnikiem do żył centralnych
bezobjawowych dorosłych krewnych osób ze znaną mutacją Leiden
Nie zaleca się wykonywania rutynowych badań w przypadku następujących osób:
osób w ciąży
przed pierwszym zastosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM)
dzieci bez objawów
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku diagnostyki trombofilii (więcej szczegółów na temat postępowania diagnostycznego można znaleźć w artykule Trombofilia)
W przypadku grup osób, które kwalifikują się do badań genetycznych (patrz wyżej).
Lista kontrolna dotycząca skierowania
Skierowanie na badanie w kierunku oporności na aktywne białko C / mutacji czynnika V Leiden
Cel skierowania
Diagnostyka trombofilii po zdarzeniach zakrzepowo-zatorowych
poradnia genetyczna
Zakrzepica żylna w wywiadzie rodzinnym
pokrewieństwo
liczba epizodów
czynniki wyzwalające / brak znanego czynnika wyzwalającego
U osób w ciąży ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy stosować profilaktykę farmakologiczną oprócz profilaktyki niefarmakologicznej.
Należy kontynuować do szóstego tygodnia po porodzie.
Bezpieczeństwo profilaktyki lekowej heparynami dla nienarodzonego dziecka uważa się za wysokie.
średnie ryzyko u osób w ciąży z homozygotyczną mutacją czynnika V Leiden
wysokie ryzyko u osób w ciąży z homozygotyczną mutacją czynnika V Leiden lub połączonymi czynnikami trombofilnymi i zakrzepicą w wywiadzie własnym
Należy rozważyć długotrwałe lub trwające do końca życia leczenie przeciwkrzepliwe u osób, które są homozygotyczne pod względem mutacji czynnika V Leiden lub u osób, u których występuje nawracająca zakrzepica żylna.
To leczenie przeprowadza specjalista.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Osoby heterozygotyczne mają od 3- do 8-krotnie a homozygotyczne od 9- do 80-krotnie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej1.
Ryzyko nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej1
W metaanalizie wykazano 1,5-krotnie zwiększone ryzyko nawrotu u pacjentów z heterozygotyczną mutacją czynnika V Leiden w porównaniu z osobami bez mutacji.
W innych badaniach nie wykazano zwiększonego ryzyka w porównaniu między osobami heterozygotycznymi a pacjentami bez mutacji.
Według jednego z badań pacjenci homozygotyczni mają 2,6-krotnie zwiększone ryzyko nawrotu6, w innych badaniach nie wykazano różnic między pacjentami z homozygotyczną mutacją i bez mutacji.
Osoby, które wiedzą o swojej oporności na aktywowane białko C, przed zabiegami chirurgicznymi, przed rozpoczęciem leczenia estrogenami i przy badaniach profilaktycznych w czasie ciąży, powinny poinformować o oporności na aktywne białko C.
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjentów?
O niskim ryzyku zakrzepicy żylnej u osób heterozygotycznych
Kujovich JL. Factor V Leiden Thrombophilia. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A (Hrsg.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 1999 updated 2018 Jan 4. PMID: 20301542 PubMed
Kujovich JL. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med 2011; 13: 1-16. pmid:21116184 PubMed
Heit JA, Sobell JL, Li H, Sommer SS. The incidence of venous thromboembolism among Factor V Leiden carriers: a community-based cohort study. J Thromb Haemost 2005; 3: 305-11. pmid:15670037 PubMed
Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 2000; 343: 1015-8. pmid:11018168 PubMed
Bauer KA. Management of inherited thrombophilia. UpToDate, last updated March 24, 2014. UpToDate
Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, Emadi A, Samal L, Wilson LM, Crim MT, Bass EB. Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review. JAMA. 2009;301:2472–85. PMID: 19531787 PubMed
Nowak-Göttl U, Schneppenheim R, Vielhaber H. APC resistance in childhood thromboembolism: diagnosis and clinical aspects. Semin Thromb Hemost 1997; 23(3): 253-8. PMID: 9255906 PubMed
Marchiori A, Mosena L, Prins MH, Prandoni P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica. 2007;92:1107–14. PMID: 17650440 PubMed
Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJ, Hamulyák K, Prins MH, Büller HR, van der Meer J. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A. Circulation. 2010;121:1706–12. PMID: 20368522 PubMed
Autorzy
Thomas M. Heim, dr n. med., dziennikarz naukowy, Freiburg
D685 Trombofilia
aktivert protein c resistens og faktor v leiden; APC resistens og FV Leiden; APC-Resistenz/Faktor-V-Leiden-Mutation
Definicja: brak lub zmniejszone działanie przeciwzakrzepowe aktywowanego białka C zwykle spowodowane mutacją w genie kodującym czynnik V krzepliwości krwi. Częstość występowania: mutacja czynnika V Leiden jest najczęstszą przyczyną dziedzicznej trombofilii w obrębie populacji rasy białej (40–50% wszystkich przypadków). Mutacja czynnika V Leiden występuje u 20–25% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną.