Definicja: złośliwa choroba układu limfatycznego, w której komórki nowotworowe pochodzą głównie z limfocytów B. Typowe wyniki histopatologiczne to komórki Hodgkina-Reeda-Sternberga otoczone komórkami reaktywnymi.
Częstość występowania: roczna zapadalność 2–3/100 000 mieszkańców Choroba może pojawić się w każdym wieku, szczyt zachorowań pomiędzy 20. a 30. oraz po 55. roku życia.
Objawy: głównie niebolesne powiększenie węzłów chłonnych, zwłaszcza szyjnych i pachowych. Słaba wydolność organizmu, ewentualnie świąd. Objawy B (gorączka, nocne poty, utrata masy ciała). Duszność, kaszel, w guzach śródpiersia ucisk w klatce piersiowej. Dolegliwości brzuszne w przypadku zajęcia jamy brzusznej.
Obraz kliniczny: powiększone węzły chłonne, tkliwość uciskowa jamy brzusznej, hepatosplenomegalia.
Diagnostyka: biopsja i badanie histopatologiczne węzłów chłonnych mają dla rozpoznania decydujące znaczenie. Analiza stopnia zaawansowania za pomocą RTG klatki piersiowej, TK ze środkiem cieniującym, PET/TK.
Leczenie: zazwyczaj skojarzona chemioterapia i radioterapia z zamiarem wyleczenia.
Informacje ogólne
Definicja
Choroba złośliwa układu limfatycznego
Komórki nowotworowe pochodzące głównie z limfocytów B
Charakterystyka: Niewielka liczba typowych komórek Hodgkina-Reeda-Sternberga (komórki HRS) otoczonych licznymi komórkami reaktywnymi (bystander cells).
Potwierdzenie obecności komórek HRS (komórki Reed-Sternberga) jest podstawą rozgraniczenia chłoniaka ziarniczego od licznej grupy chłoniaków nieziarniczych.
Częstość występowania
Ogólnie choroba rzadka, około 0,4% wszystkich nowych nowotworów
jednak najczęściej występujący nowotwór u młodych osób dorosłych1
Zapadalność
roczna zapadalność = 2–3/100 000 mieszkańców
niewielki wzrost zachorowalności w ciągu ostatnich 15 lat
Istnieje istotny związek między zakażeniem wirusem Epsteina-Barr a chłoniakiem ziarniczym
Potwierdzenie u około 20–40% pacjentów z chłoniakiem ziarniczym
Związek ten występuje z różnym nasileniem w różnych postaciach klasycznego chłoniaka ziarniczego (95% przypadków), ale nie ma związku z guzkowym chłoniakiem ziarniczym z przewagą limfocytów (5% przypadków)2.
Choroby autoimmunologiczne, przewlekłe choroby zapalne
Leczenie immunosupresyjne (choroby autoimmunologiczne, stan po przeszczepie narządów)
Rodzeństwa osób cierpiących na tę chorobę dotyczy ryzyko zwiększone od 3 do 7 razy.
W przeciwieństwie do innych chłoniaków, rzeczywiste komórki nowotworowe HRS stanowią mniej niż 10% masy guza4.
Ilościowo dominuje naciek komórek odpornościowych składający się z limfocytów T, komórek B, granulocytów eozynofilowych i neutrofilowych, makrofagów, komórek tucznych, komórek plazmatycznych i komórek zrębu.
Obrazy histopatologiczne i kliniczne są wyrazem reakcji mediowanej przez cytokiny i chemokiny między komórkami HRS a reaktywnymi komórkami układu odpornościowego5-6.
Pierwotna lokalizacja najczęściej szyjna (60–80%), śródpiersiowa i pachwinowa
Rozprzestrzenianie się drogą naczyń chłonnych, naczyń krwionośnych lub przez ciągłość (per continuitatem) do narządów pozalimfatycznych
Klasyfikacja histopatologiczna
Klasyfikacja histopatologiczna chłoniaka ziarniczego wg WHO
guzkowy chłoniak ziarniczy z przewagą limfocytów (NLPHL), około 5 %
klasyczny chłoniak ziarniczy (cHL) z 4 podgrupami, około 95 %
postać ze stwardnieniem guzkowym (NS), 65%
postać mieszanokomórkowa (MC), 25%
postać bogata w limfocyty (LR), 4%
postać z zanikiem limfocytów (LD), 1%
ICD-10
C81 Chłoniak ziarniczy
C81.0 Chłoniak ziarniczy, przewaga limfocytów
C81.1 Chłoniak ziarniczy, stwardnienie guzkowe
C81.2 Chłoniak ziarniczy, postać mieszanokomórkowa
w razie potrzeby wskazanie na duży guz śródpiersia
Badanie wyjściowe do późniejszej oceny toksyczności
Diagnostyka specjalistyczna
Badania u specjalistów konieczne w celu:
potwierdzenia rozpoznania (badanie histopatologiczne wycinka z węzła chłonnego lub narządu pozawęzłowego)
wstępnej analizy stopnia zaawansowania (uzupełniająco do badania RTG klatki piersiowej)
TK
PET/TK
Przygotowanie leczenia
Echokardiografia
Czynność gonad (ewentualnie poradnictwo dotyczące płodności)
Biopsja i badanie histopatologiczne
Węzeł chłonny lub pierwotnie dotknięty narząd pozawęzłowy
Badanie całych węzłów chłonnych lub wystarczającej dużej ilości tkanki narządu, jeśli to możliwe
Aspiracja cienkoigłowa niewystarczająca
Ocenę powinien przeprowadzić patolog ze szczególnym doświadczeniem w diagnostyce chłoniaków.
Biopsja szpiku kostnego
zalecana tylko w przypadku niejasnego wyniku badania PET/TK
Diagnostyka obrazowa w ramach analizy stopnia zaawansowania
Tomografia komputerowa (TK)
Badanie TK ze środkiem kontrastującym (może zostać wykonane jako jedno badanie w ramach PET/TK całego ciała): szyja, klatka piersiowa, brzuch
Podejrzane są (zwłaszcza jeśli są kuliste, bez wnęki tłuszczowej, z centralną martwicą):
węzeł chłonny >10 mm w osi krótkiej
pachwinowe węzły chłonne >15 mm
PET/TK całego ciała (18-FDG)
silny wychwyt 18F-FDG w chłoniaku ziarniczym
Lepsza ocena stopnia zaawansowania w porównaniu z samą tomografią komputerową
PET/TK w porównaniu do TK w 10-30% prowadzi do zmiany stadium zaawansowania, głównie jest to zawyżenie.
Optymalizacja diagnostyki szpiku kostnego (przeprowadzenie badania zasadniczo pozwala pominąć wykonanie biopsji szpiku kostnego)
ujemna wartość predykcyjna 99%
Chociaż jego stosowanie jest naukowo niepodważalne, koszty są pokrywane przez ustawowe ubezpieczenie zdrowotne tylko w indywidualnych przypadkach na wniosek.
Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (RM)
Alternatywa dla TK w przypadku poważnej nietolerancji środka cieniującego
W przypadku podejrzenia zajęcia pozawęzłowego lub zajęcia narządu, którego nie można potwierdzić za pomocą TK i PET/TK.
Badanie USG
W razie potrzeby może zostać wykorzystane uzupełniająco.
W przypadku podejrzenia zajęcia pozawęzłowego lub zajęcia narządu, którego nie można potwierdzić za pomocą TK i PET/TK.
Scyntygrafia
od czasu wprowadzenia PET/TK praktycznie nie ma znaczenia
Echokardiografia
Przed wdrożeniem leczenia: ocena możliwości leczenia, również jako wyniki wyjściowe do oceny późniejszej toksyczności związanej z leczeniem
Czynność gonad
Kobiety: Dokumentacja wywiadów dotyczących cyklu, FSH, LH, hormon antymüllerowski
Mężczyźni: spermiogram w przypadku niezakończonego planowania rodziny, FSH, LH, testosteron, inhibina B
Diagnostyka psychoonkologiczna
Należy wyjaśnić potrzebę poradnictwa psychoonkologicznego, a w razie potrzeby zaoferować łatwo dostępną konsultację psychoonkologiczną.
Klasyfikacja stadiów wg zmodyfikowanych kryteriów Ann Arbor
Stadium I: zajęcie jednego obszaru węzłów chłonnych lub pojedyncza zmiana poza układem limfatycznym
Stadium II: zajęcie 2 lub więcej obszarów węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie poza układem limfatycznym oraz obszaru węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony
Stadium III: zajęcie 2 lub więcej obszarów węzłów chłonnych lub narządów poza układem limfatycznym po obu stronach przepony
Stadium IV: niezlokalizowane, rozproszone lub rozsiane zajęcie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych z zajęciem lub bez zajęcia tkanki limfatycznej
Do każdego stadium można dodać określenia uzupełniające
Poprawa szans na wyleczenie do 80–90% w ciągu ostatnich 20 lat dzięki badaniom nad metodami leczenia
Wydłużenie czasu życia
Łagodzenie objawów
Ogólne informacje o leczeniu
Po ustaleniu rozpoznania dokładne informacje o chorobie, leczeniu, działaniach niepożądanych, późnych skutkach i ryzyku, konieczności regularnych badań kontrolnych.
Należy wziąć pod uwagę indywidualną sytuację fizyczną, psychologiczną i społeczną.
Dostosowanie skoncentrowanych na pacjencie rozmów do jego potrzeb informacyjnych.
Poinformowanie pacjenta o wytycznych dla pacjentów i grupach wsparcia (patrz poniżej).
Jeśli to możliwe, pacjenci powinni być poddawanie leczeniu w ramach badań klinicznych.
Leczenie w ramach badań nad optymalizacją leczenia prowadzi do wydłużenia przeżycia wolnego od postępu choroby.
Skuteczność leczenia w Niemczech w ośrodkach GHSG (German Hodgkin Study Group) niezależnie od typu ośrodka i minimalnej liczby pacjentów
Standardy jakości są gwarantowane w niemieckich ośrodkach GHSG na wszystkich poziomach opieki.
Odpowiednie leczenie wymaga współpracy interdyscyplinarnej:
lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej
specjalistów w dziedzinie hematoonkologii, patologii, psychoonkologii, radiologii, medycyny nuklearnej, radioterapii
innych specjalistów w zależności do późnych następstw i powikłań:
późne skutki kardiologiczne i pulmonologiczne
niepłodność
nowotwory wtórne
Ochrona płodności
Przed rozpoczęciem leczenia należy przekazać informacje na temat możliwości wystąpienia niepłodności wywołanej leczeniem oraz możliwości ochrony płodności.
Możliwe środki dla pacjentek
Leczenie farmakologiczne: analogi GnRH w połączeniu z pigułką
Medycyna rozrodu: kriokonserwacja zapłodnionych/niezapłodnionych komórek jajowych, zamrażanie tkanki jajnika
Możliwe środki dla pacjentów
Kriokonserwacja plemników
Kriokonserwacja plemników po ich ekstrakcji z tkanek jąder
Badania oceny toksyczności przed rozpoczęciem leczenia
W celu oceny możliwości leczenia oraz jako badanie podstawowe przed kontrolami w przebiegu w odniesieniu do toksyczności należy przeprowadzić następujące badania: EKG, echokardiografia, czynność płuc, TSH, czynność gonad).
Leczenie dostosowane do stopnia zaawansowania
Leczenie jest prowadzone w sposób dostosowany do stopnia zaawansowania (stadia wczesne, pośrednie, zaawansowane).
Stopień zaawansowania opiera się na klasyfikacji Ann Arbor i czynnikach ryzyka:
wczesne stadia
Stadium I (A lub B) bez czynników ryzyka
Stadium II (A lub B) bez czynników ryzyka
stadia pośrednie
Stadium I (A lub B) z 1 lub większą liczbą czynników ryzyka
Stadium IIA z 1 lub większą liczbą czynników ryzyka
Stadium IIB z czynnikiem ryzyka dotyczącym wysokiej wartości OB lub ≥3 dotkniętych obszarów węzłów chłonnych
stadia zaawansowane
Stadium IIB z czynnikiem ryzyka dużego guza w śródpiersiu lub zajęcia pozawęzłowego
Stadium III (A lub B)
Stadium IV (A lub B).
Rozpoczęcie leczenia bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania i klasyfikacji stadiów!
Leczenie stadium wczesnego
Standardem jest leczenie skojarzone.
Chemioterapia
2 x ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna)
Radioterapia dawką 20 Gy
realizacja jako radioterapia na zajęte pola (IF-RT)
Leczenie skojarzone jest rozwiązaniem lepszym niż tylko chemioterapia lub tylko radioterapia.
Możliwe zmniejszenie toksyczności związanej z leczeniem poprzez zastosowanie nowych substancji celowanych, takich jak brentuksymab vedotin w połączeniu z chemioterapiami konwencjonalnymi
Leczenie grup specjalnych
Pacjenci >60 lat
Ze względu na toksyczność brak leczenia schematami BEACOPPeskalowanymi
Leczenie dostosowane do stopnia zaawansowania z 2, 4 lub 6–8 cyklami ABVD
Napromienianie w stadiach wczesnych i pośrednich, jak u młodszych pacjentów, w zaawansowanych stadiach miejscowe napromienianie chłoniaków PET-dodatnich (≥2,5 cm)
NLPHL (guzkowy chłoniak ziarniczy z przewagą limfocytów)
W stadium IA bez czynników ryzyka tylko radioterapia (30 Gy)
bardzo dobre rokowanie
We wszystkich innych stadiach leczenie jak w przypadku cHL
Leczenie nawrotów
Rozróżnienie pomiędzy:
Wczesny nawrót (3–12 miesięcy po zakończeniu leczenia)
Późny nawrót (>12 miesięcy po zakończeniu leczenia).
Leczeniem z wyboru dla większości pacjentów w pierwszym nawrocie choroby jest chemioterapia w wysokich dawkach, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT).
Brentuksymab vedotin jest skuteczną opcją leczenia nawrotu po ASCT.
Po niepowodzeniu leczenia brentuksymabem ventodin można rozważyć leczenie przeciwciałami anty-PD1 – niwolumabem i pembrolizumabem.
W przypadku nawrotu lub progresji pod wpływem terapii przeciwciałami anty-PD-1 nadal nie istnieją jasne zalecenia dotyczące leczenia
Alternatywnie formy leczenia
Pacjentów należy pytać o leczenie uzupełniające lub alternatywne oraz informować o możliwym ryzyku i możliwych interakcjach z leczeniem standardowym.
Inne zasady postępowania w trakcie leczenia i po jego zakończeniu
Rzucenie palenia, ponieważ ryzyko związane z paleniem i radiochemioterapią podlega sumowaniu o charakterze synergicznym.
Pacjenci powinni być aktywni fizycznie w trakcie i po zakończeniu leczenia.
Środki antykoncepcyjne
Podczas leczenia należy stosować podwójną antykoncepcję.
Po zakończeniu leczenia należy podjąć indywidualną decyzję dotyczącą środków antykoncepcyjnych
Opieka psychoonkologiczna
Działania z zakresu psychoonkologii powinny zostać zintegrowane z koncepcją leczenia.
Orientacja na indywidualne potrzeby pacjentów
Ocena potrzeb na podstawie obrazu klinicznego i za pomocą zwalidowanych narzędzi pomiarowych np.:
Termometr dystresu
Szpitalna skala lęku i depresji HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale)
Wyleczenie możliwe w przypadku ponad 80% pacjentów.
we wczesnych stadiach ponad 90%
Nawet w przypadku nawrotów dobre długoterminowe wyniki leczenia, a nawet wyleczenia
Wskaźniki przeżywalności wzrastają dla obu płci.
Podtyp bogaty w limfocyty ma najkorzystniejsze rokowanie, a podtyp z zanikiem limfocytów – najgorsze.
Nawroty występują w ciągu pierwszych kilku lat po leczeniu.
Nawroty po upływie 5 lat od zakończenia leczenia rzadkie
Wczesne nawroty (do 12 miesięcy po zakończeniu leczenia) mają gorsze rokowania niż nawroty późne
Powikłania
Wtórne choroby nowotworowe
Ogólnie zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych po leczeniu chłoniaka ziarniczego
Leczenie uzupełniające po progresji lub nawrocie choroby ponownie zwiększa ryzyko.
Prawdopodobieństwo rozwoju guzów litych w ciągu 10 lat po pierwotnym chłoniaku ziarniczym w porównaniu z populacją ogólną jest około dwukrotnie wyższe.
zwłaszcza choroby nowotworowe żołądka, okrężnicy i odbytnicy, płuc i piersi
30 lat po leczeniu chłoniaka ziarniczego u dzieci i młodzieży skumulowana zapadalność dla:
Bröckelmann P, Eichenauer D, Jakob T, et al. Clinical practice guideline: Hodgkin lymphoma in adults—diagnosis, treatment, and follow-up. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 535–40. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0535 DOI
Townsend W, Lynch D. Hodgkin’s lymphoma in adults. Lancet 2012; 380: 836-847. www.sciencedirect.com
Lash B. Hodgkin Lymphoma. Medscape, updated August 03,2020. Zugriff 14.11.20. emedicine.medscape.com
Piris M, , Meideiros L, Chang K. Hodgkin lymphoma: a review of pathological features and recent advances in pathogenesis. Pathology 2020; 52: 154–165. doi:10.1016/j.pathol.2019.09.005 DOI
Piccaluga P, Agostinelli C, Gazzola A, et al. Pathobiology of Hodgkin Lymphoma. Advances in Hematology 2011; 2011: 1-18. doi:10.1155/2011/920898 DOI
Skinnider B, Mak T. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2002; 99: 4283-4297. doi:10.1182/blood-2002-01-0099 DOI
Hull MC, Morris CG, Pepine CJ, Mendenhall NP. Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of Hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 2003; 290: 2831-37. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin's disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer 2000; 82: 1117-21. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Murray P, Young L. An etiological role for the EpsteinBarr virus in the pathogenesis of classical Hodgkin lymphoma. Blood 2019; 134:591-596. ashpublications.org
European Medicines Agency. Keytruda - pembrolizumab. Stand 02.08.2017; letzter Zugriff am 07.08.2017. www.ema.europa.eu
European Medicines Agency. Opdivo - nivolumab. Stand 20.07.2017; letzter Zugriff 07.08.2017. www.ema.europa.eu
Autorzy
Michael Handke, prof. dr. n. med., specjalista chorób wewnętrznych, kardiologii i intensywnej opieki medycznej, Fryburg Bryzgowijski
Definicja: złośliwa choroba układu limfatycznego, w której komórki nowotworowe pochodzą głównie z limfocytów B. Typowe wyniki histopatologiczne to komórki Hodgkina-Reeda-Sternberga otoczone komórkami reaktywnymi.