Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Neutropenia

Streszczenie

  • Definicja: <1500 μl granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej.>
  • Częstość występowania: w około 1% wszystkich rutynowych badań morfologii krwi w ramach podstawowej opieki zdrowotnej
  • Objawy: ciężkie lub nawracające infekcje.
  • Obraz kliniczny: infekcja dotyka często skórę, płuca i błony śluzowe.
  • Diagnostyka: morfologia WBC, dalsza diagnostyka w zależności od podejrzewanej przyczyny.
  • Leczenie: w zależności od przyczyny, w razie potrzeby G-CSF, w przypadku gorączki neutropenicznej zalecana jest szybka antybiotykoterapia o szerokim spektrum działania.

Informacje ogólne

Definicja

  • Zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej
  • Klasyfikacja według stopnia zaawansowania
    • lekka neutropenia: 1000–1500/μl granulocytów obojętnochłonnych
    • umiarkowana neutropenia: 500–1000/μl granulocytów obojętnochłonnych
    • ciężka neutropenia: <500 μl granulocytów obojętnochłonnych>
  • Klasyfikacja według czasu trwania
    • ostra: występująca przez godziny lub dni
    • przewlekła: trwająca przez miesiące lub lata
  • Konsekwencje
    • Pacjenci cierpiący na neutropenię są szczególnie podatni na infekcje bakteryjne i grzybicze1.
    • Ryzyko koreluje ze stopniem nasilenia neutropenii.
      • Przy wartościach na poziomie <500 μl infekcje może wywołać endogenna flora bakteryjna.>

Częstość występowania

  • Neutropenia jest wykrywana podczas rutynowej morfologii krwi w ramach podstawowej opieki zdrowotnej: w około 1% przypadków2.
  • Osoby z ciemniejszą karnacją mają średnio niższą liczbę neutrofili we krwi.
    • wśród osób o ciemnym kolorze skóry 4,5% ma liczbę neutrofili <1500 μl, z kolei wśród osób o jaśniejszym kolorze skóry to tylko 0,79%>3.
      • Neutropenia może zapewniać ochronę przed malarią.
  • Ogólnie najczęstszą postacią neutropenii jest neutropenia wywołana lekami/chemioterapią.

Etiologia i patogeneza

  • Klasyfikacja w odniesieniu do etiologii
    • pierwotna: wewnętrzny defekt komórek progenitorowych linii mieloidalnej
    • wtórna: przyczyna zewnętrzna
  • Przyczyną neutropenii może być zwiększona degradacja, zmniejszona produkcja lub defekt różnicowania komórek.

Przyczyny pierwotnej neutropenii

  • niedokrwistość aplastyczna
    • Pancytopenia w następstwie aplazji szpiku kostnego, występuje bardzo rzadko
    • z reguły przyczyną są np. toksyczne chemikalia
  • Przewlekła idiopatyczna neutropenia
    • brak wykrywalnej przyczyny
  • Cykliczna neutropenia4
    • autosomalna dominująca mutacja genu elastazy neutrofilowej (ELANE), która prowadzi do zmiennego tempa podziału komórek w szpiku kostnym.
    • cykliczne fazy neutropenii, co około 21 dni
    • diagnozę często stawia się w 2. r.ż.
    • objawy są raczej łagodne, głównie w postaci aft
  • Zespoły mielodysplastyczne
    • zbiór złośliwych chorób komórek macierzystych szpiku kostnego
  • Nocna napadowa hemoglobinuria
    • nabyta choroba hematopoetycznych komórek macierzystych
    • mutacja genu PIG-A (prowadząca do zaburzonej syntezy glikanu fosfatydyloinozytolu)
    • triada niedokrwistości hemolitycznych niedokrwistość, trombofilia oraz cytopenia
  • Ciężka wrodzona neutropenia (zespół Kostmanna)5
    • dziedziczne zaburzenie dojrzewania z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <500 μl>
    • objawia się ciężkimi nawracającymi infekcjami bakteryjnymi już w okresie noworodkowym
    • leczenie za pomocą G-CSF jest skuteczne w >90% przypadków
  • Neutropenia powiązana z zespołami chorobowymi, np. zespół Shwachmana-Diamonda
    • połączenie zaburzeń hematologicznych, zespołu dysmorficznego i stłuszczenia trzustki z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki

Przyczyny wtórnej neutropenii

  • Alkoholizm
  • Niedobór witaminy B12 lub niedobór kwasu foliowego.
  • Zespół dużej śledziony
  • Ostra infekcja wirusowa
  • Neutropenia polekowa
    • np. w następstwie chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii
  • Wypieranie komórek szpiku kostnego
    • np. wskutek raka lub mielofibrozy
  • Neutropenia autoimmunologiczna
    • np. przezłożyskowe przekazanie noworodkowi matczynych przeciwciał IgG przeciwko neutrofilom. 

Gorączka neutropeniczna

  • Źródłem zakażenia jest często flora własna pacjenta, w szczególności flora pochodząca z przewodu pokarmowego.
  • Drobnoustroje oportunistyczne, które zwykle nie powodują infekcji u pacjentów immunokompetentnych, należy uwzględniać jako przyczynę gorączki neutropenicznej, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego umieszczania ciał obcych.
    • Oprócz bakterii, możliwymi patogenami są grzyby, pierwotniaki lub wirusy.
    • Cewniki umieszczane naczyniowo mogą wywołać sepsę przez zwykłe niechorobotwórcze skórne drobnoustroje, takie jak gronkowce czy bakterie typu Propionebacterium spp. itp.
      • Wówczas cewnik powinien zostać wymieniony.

Czynniki predysponujące

Neutropenia ostra

ICD-10

  • D70 Agranulocytoza i neutropenia
    • D70.1 Agranulocytoza i neutropenia wywołane lekami
      • Obejmuje: agranulocytozę i neutropenię w następstwie leczenia cytostatycznego
    • D70.7 Neutropenia, nieokreślona

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Diagnostyka różnicowa

  • Patrz pierwotne i wtórne przyczyny neutropenii

Wywiad lekarski

  • Częste, ciężkie lub długotrwałe infekcje są oznakami niskiego poziomu granulocytów.
  • W przypadku ciężkiej neutropenii zwykłe objawy zakażenia mogą być niewidoczne z powodu osłabionej odpowiedzi immunologicznej.
  • Gorączka jest często jedynym objawem klinicznym.
  • Wywiad lekarski zależy od choroby podstawowej.
    • w szczególności należy zapytać o produkty farmaceutyczne lub kontakt z substancjami toksycznymi

Badanie przedmiotowe

  • Gorączka?
  • Ciśnienie tętnicze i tętno, częstość oddechów
  • W przypadku neutropenii zwykłe objawy stanu zapalnego mogą być nieobecne.
    • Należy przeprowadzić szczegółowe badanie przedmiotowe, aby nie przeoczyć możliwej infekcji w obrębie następujących struktur:
      • Błony śluzowe
      • płuco
      • jama brzuszna
      • Układ moczowo-płciowy
      • zatoki czołowe i szczękowe
      • paznokcie u rąk i nóg
      • skóra
  • Splenomegalia?
  • Limfadenopatia?

Badania uzupełniające lub wizyta u specjalisty 

  • Pobieranie posiewów w przypadku gorączki neutropenicznej (patrz bakteriologia)
  • Dalsze wyszukiwanie ogniska chorobowego stanowiącego przyczynę gorączki neutropenicznej
    • RTG klatki piersiowej
    • w przypadku podejrzenia, że ognisko znajduje się w jamie brzusznej, należy wykonać USG jamy brzusznej, a w razie potrzeby TK jamy brzusznej
    • w przypadku objawów zapalenia zatok należy wykonać TK zatok przynosowych
  • Poziom kwasu foliowego i witaminy B12
  • Powtórzenie morfologii krwi w przypadku podejrzenia cyklicznej neutropenii
  • Mikroskopowa morfologia WBC
  • Badanie szpiku kostnego
    • Biopsja często pozwala wywnioskować przyczyny neutropenii przy braku wskazań w wywiadzie lekarskim (brak chemioterapii, przyjmowania leków).
  • W stanach przewlekłych zaleca się wykonać testy na obecność autoprzeciwciał skierowanych przeciwko granulocytom obojętnochłonnym.
    • Autoimmunologiczna neutropenia występuje szczególnie często u dzieci.

Bakteriologia

  • Przy gorączce należy wykonać posiewy krwi, moczu, ewentualnie wymazy ze (śluzowych) zmian skórnych lub założyć cewnik wewnątrznaczyniowy w celu posiewu
  • Przy biegunce należy wykonać posiew kału w kierunku drobnoustrojów chorobotwórczych i bakterii z typu Clostridium

Współpraca

  • Bardzo ważna jest współpraca z lekarzami chorób zakaźnych i mikrobiologami, szczególnie w przypadku pacjentów z ciężką neutropenią.

Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala

  • W przypadku niejednoznacznej przyczyny neutropenii z genezą o łagodnym podłożu pacjenta należy skierować do hematologa.
  • W przypadku gorączki neutropenicznej konieczne jest natychmiastowe przyjęcie do szpitala, chyba że pacjent należy do grupy standardowego ryzyka według skali MASCC (zob. Wytyczne dotyczące ambulatoryjnego leczenia gorączki neutropenicznej).

Leczenie

Cele leczenia

  • Wyleczenie możliwej infekcji.
  • W przypadku ciężkiej przewlekłej neutropenii leczenie farmakologiczne może zwiększyć liczbę granulocytów i wzmocnić obronę przed infekcjami.
  • W zależności od rodzaju chemioterapii i indywidualnych czynników pacjenta, zaleca się profilaktyczne leczenie z zastosowaniem G-CSF w celu zapobiegania gorączce neutropenicznej.

Ogólne informacje o leczeniu

  • W przypadku rozwinięcia się infekcji należy jak najszybciej rozpocząć leczenie przeciwbakteryjne.
    • Istnieje wyraźna korelacja współczynnika śmiertelności wskutek gorączki neutropenicznej z czasem do pierwszego podania antybiotyku6
  • W przypadku pacjentów będących w grupie o standardowym ryzyku według skali MASCC (zob. Leczenie ambulatoryjne) istnieje możliwość ambulatoryjnego leczenia gorączki neutropenicznej.

Leczenie ciężkiej przewlekłej neutropenii

  • Leczenie z wykorzystaniem cytokin z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)
  • G-CSF wiąże się z komórkami progenitorowymi granulocytów obojętnochłonnych i stymuluje ich wzrost i różnicowanie.
  • Jednocześnie zwiększa się uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego.
  • Ponad 90% z tych pacjentów reaguje na tego typu leczenie znacznym wzrostem liczby granulocytów obojętnochłonnych, znacznym zmniejszeniem liczby zakażeń i częstości stosowania antybiotyków.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie ambulatoryjne gorączki neutropenicznej

  • W przypadku pacjentów z grupy standardowego ryzyka bez ograniczeń (tylko dorośli) możliwe jest leczenie ambulatoryjne
  • Grupa standardowego ryzyka oznacza co najmniej 21 punktów w skali MASCC7
    • Obciążenie gorączką neutropeniczną bez objawów lub z łagodnymi objawami: 5 punktów
    • brak hipotonii (skurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg): 5 punktów
    • brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc 4 punkty
    • guz lity lub nowotwór hematologiczny bez wcześniejszej infekcji grzybiczej: 4 punkty
    • brak odwodnienia, bez wskazań do pozajelitowej substytucji płynów: 3 punkty
    • Obciążenie gorączką neutropeniczną z objawami umiarkowanymi: 3 punkty
    • Pacjent ambulatoryjny: 3 punkty
    • Wiek <60 lat>
    • Punkty obciążenia gorączką neutropeniczną nie łączą się.
  • Doustne, empiryczne leczenie pierwszej linii
    • Amoksycylina/kwas klawulanowy w połączeniu z cyprofloksacyną
    • Moksyfloksacyna
    • w przypadku uczulenia na penicylinę:
      • Klindamycyna w połączeniu z cyprofloksacyną
      • Cefuroksym w połączeniu z cyprofloksacyną
  • Alternatywę stanowi 2-dniowe leczenie szpitalne, z przeniesieniem do opieki ambulatoryjnej po ustąpieniu gorączki i stabilizacji stanu pacjenta

Leczenie przeciwbakteryjne gorączki neutropenicznej w szpitalu

  • Wszyscy pacjenci, którzy nie należą do standardowej grupy ryzyka, muszą zostać jak najszybciej przyjęci do szpitala.
  • Zaleca się rozpoczęcie antybiotykoterapii jak najszybciej, w ciągu 1 godziny od przyjęcia do szpitala lub w ciągu 2 godzin od wystąpienia gorączki
  • Odpowiednie produkty farmaceutyczne stosowane do empirycznego leczenia pierwszej linii:
    • piperacylina/tazobaktam
    • imipenem
    • meropenem
    • cefepim
    • ceftazydym
  • Nie ma dowodów na wyższość leczenia skojarzonego nad monoterapią.

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w neutropenii przewlekłej

  • Rola specjalistów
  • Dawkowanie jest indywidualne i jest również uzależnione od rozpoznania neutropenii
  • Pacjenci z ciężką wrodzoną neutropenią często wymagają wyższych dawek, charakteryzują się większą częstotliwością infekcji niż osoby cierpiące na neutropenię cykliczną lub idiopatyczną.
  • Podawanie poprzez wstrzyknięcie podskórne
  • Liczba granulocytów może ulegać znacznym wahaniom podczas leczenia, dlatego nie zaleca się dopasowania dawki w oparciu o pojedynczą próbkę krwi.

Profilaktyczne podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w trakcie chemioterapii

  • Podawanie zależy od ryzyka pojawienia się gorączki neutropenicznej
  • Ryzyko to ustalono w oparciu o badania dotyczące najczęściej stosowanych schematów chemioterapii.
  • Podawanie G-CSF jest wskazane w przypadku ryzyka wynoszącego >20% lub >10% a także indywidualnych czynników ryzyka.

Profilaktyka

  • Niewielkie korzyści płynące z profilaktycznego podawania antybiotyków u bezobjawowych pacjentów z neutropenią w odniesieniu do występowania zakażeń
    • Negatywne skutki rozwoju oporności nie są jednak przeważone, dlatego nie zaleca się profilaktycznego podawania antybiotyków.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

Rokowanie

Gorączka neutropeniczna

  • Ciężkie powikłania u 21% pacjentów z gorączką neutropeniczną6
  • Śmiertelność wśród pacjentów onkologicznych z gorączką neutropeniczną wynosi 2,6–4,7%, znacząco wzrasta wraz z wiekiem

Ciężka przewlekła neutropenia

Informacje dla pacjentów

Źródła

Piśmiennictwo

  1. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999; 341: 893. PubMed
  2. Andersen CL, Tesfa D, Siersma VD, et al. Prevalence and clinical significance of neutropenia discovered in routine complete blood cell counts: a longitudinal study. J Intern Med 2016; 279(6): 566-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Hsieh MM, Everhart JE, Byrd-Holt DD, et al. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med 2007; 146(7): 486-92. www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 26. www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Zeidler C, Welte K. Kostmann syndrome and severe congenital neutropenia. Semin Hematol 2002; 39(2): 82-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Braden CD. Neutropenia. Medscape, last updated Sep 18, 2018. emedicine.medscape.com
  7. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51. www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Freedman MH. Safety of long-term administration of granulocyte colony-stimulating factor for severe chronic neutropenia. Curr Opin Hematol 1997; 4: 217 - 24. PubMed
  9. Freedman MH. Congenital marrow failure syndromes and malignant hematopoietic transformation. Oncologist 1996; 6: 354 - 60. www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Welte K, Boxer LA. Severe chronic neutropenia: pathophysiology and therapy. Semin Hematol 1997; 34: 267 - 78. PubMed
  11. Zeidler C, Boxer L, Dale D, Freedman MH, Kinsey S, Welte K. Managemant of Kostmann Syndrome in the G-CSF era. Br J Haematol 2000; 109: 490 - 5. PubMed
  12. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial propylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005; 353: 988-98. New England Journal of Medicine
  13. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F et al. Levofloxacin to prevent bacterial infections in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005; 353: 977-87. New England Journal of Medicine
  14. Pathak R, Giri S, Aryal MR, et al. Mortality, length of stay, and health care costs of febrile neutropenia-related hospitalizations among patients with breast cancer in the United States. Support Care Cancer 2015; 23(3): 615-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Perron T, Emara M, Ahmed S. Time to antibiotics and outcomes in cancer patients with febrile neutropenia. BMC Health Serv Res 2014; 14: 162 . www.ncbi.nlm.nih.gov

Autorzy

  • Lino Witte, dr med., lekarz rezydent, medycyna wewnętrzna, Frankfurt

 

D70; D701; D707 Neutropenia,
Nøytropeni; neutropeni; pancytopeni; agranulocytose
Neutrophile Granulozyten; Niedrige Granulozytenwerte; Angeborene Neutropenie; Zyklische Neutropenie; Idiopathische Neutropenie; Autoimmune Neutropenie; Alloimmune Neutropenie; Agranulozytose; Erhöhte Infektanfälligkeit; Häufige Infektionen; Neutropenes Fieber; Kostmann-Syndrom; Kostmann-Krankheit
Neutropenia
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: <1500 μl granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej.> Częstość występowania: w około 1% wszystkich rutynowych badań morfologii krwi w ramach podstawowej opieki zdrowotnej
Medibas Polska (staging)
Neutropenia
/link/861aa7c6ed36489698865a54bd03e44d.aspx
/link/861aa7c6ed36489698865a54bd03e44d.aspx
neutropenia
SiteDisease
Neutropenia
K.Reinhardt@gesinform.de
j.mroz@konsylium24.pl
pl
pl
pl