Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Czerwienica prawdziwa (PV)

Streszczenie

  • Definicja: przewlekła choroba mieloproliferacyjna spowodowana mutacją genu JAK2 kinazy tyrozynowej.
  • Częstość występowania: roczna zapadalność waha się pomiędzy 0,4-2,8:100 000.
  • Objawy: typowe objawy to swędzenie, bóle głowy, zaburzenia widzenia i nadciśnienie.
  • Obraz kliniczny: rumień twarzy (plethora), objawy zaburzeń mikrokrążenia i powiększenie śledziony.
  • Diagnostyka: wykrycie mutacji genu JAK2, biopsja szpiku kostnego i nieprawidłowe wyniki morfologii krwi, zwłaszcza podwyższony poziom erytrocytów i hemoglobiny.
  • Leczenie: celem jest zapobieganie zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym. Upuszczanie krwi i kwas acetylosalicylowy u wszystkich pacjentów, u pacjentów wysokiego ryzyka dodatkowe leczenie lekami cytoredukcyjnymi.

Informacje ogólne

Definicja

  • Mutacja genu JAK2 kinazy tyrozynowej powodująca przewlekłą neoplazję mieloproliferacyjną.
    • niekontrolowana erytropoeza oraz podwyższenie granulopoezy i megakariopoezy (panmieloza)
  • Najczęstsze powikłanie to zespół nadmiernej lepkości krwi, a tym samym zwiększone ryzyko zakrzepicy1.
    • Diagnostyka różnicowa choroby w zakrzepicach żylnych w nietypowych lokalizacjach.
      • Zakrzepica jamy brzusznej, zwłaszcza żyły wrotnej, żyły śledzionowej lub żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego), ale także żył krezkowych i nerkowych, może należeć do pierwszych objawów.

Częstość występowania

  • Roczna zapadalność na terenie UE wynosi 0,4–2,8 przypadków na 100 000 mieszkańców2.
  • Szczyt zachorowań jest osiągany w wieku 60 lat3

Etiologia i patogeneza

  • Choroba klonalna krwiotwórczych komórek macierzystych
  • 95% przypadków ma mutację genu JAK2 V617F, 4% ma mutacje w eksonie 12, a 1% jest nadal niekompletnie zdefiniowany.
    • Aktywacja kinazy tyrozynowej z niekontrolowaną proliferacją komórek krwiotwórczych

Czynniki predysponujące

  • Nieznane

ICD-10

  • D45 Czerwienica prawdziwa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Aby postawić diagnozę, muszą być spełnione wszystkie trzy główne kryteria lub dwa pierwsze kryteria główne i kryterium drugorzędne klasyfikacji WHO4.

Główne kryteria

  1. Hb >16,5 g/dl (>10,2 mmol/l) (u mężczyzn) lub >16 g/dl (>9,9 mmol/l) (u kobiet) lub liczba erytrocytów ponad 25% powyżej zakresu referencyjnego, lub hematokryt powyżej 49% (u mężczyzn) lub 48% (u kobiet). 
  2. Biopsja szpiku kostnego wykazująca hiperkomórkowość ze wzrostem wszystkich 3 serii komórek
  3. Wykrywanie mutacji genu JAK2 V617F lub JAK2 egzon 12

Kryteria drugorzędne

  • Erytropoetyna – poziom erytropoetyny w surowicy poniżej normy

Klasyfikacja ryzyka

  • Stratyfikacja ryzyka dla decyzji terapeutycznych w zależności od ryzyka zakrzepicy
  • Grupa wysokiego ryzyka
    • Wiek ≥60 lat lub choroba zakrzepowo-zatorowa (w przebiegu ogólnym choroby)
  • Grupa niskiego ryzyka
    • Wiek <60 lat, brak choroby zakrzepowo-zatorowej (w przebiegu ogólnym choroby)>

Diagnostyka różnicowa

  • Czerwienica wtórna (poliglobulia)
    • np. w następstwie przewlekłej hipoksemii
  • Nadpłytkowość samoistna
  • Przewlekła białaczka szpikowa 
  • Przewlekła idiopatyczna mielofibroza

Wywiad lekarski

  • Częste znużenie i nocne poty
  • Zwiększona lepkość krwi prowadzi do zmniejszonego transportu tlenu we krwi i może powodować następujące objawy5.
  • Przy zwiększonej liczbie bazofilów i komórek tucznych, zwiększony poziom histaminy może powodować następujące objawy5:
    • Świąd, zwłaszcza po ciepłym prysznicu lub kąpieli, spowodowane zwiększonym uwalnianiem histaminy (u około 40% pacjentów).
    • Dyspepsja
  • Powikłania krwotoczne występują u około 1% pacjentów5

Pytania dotyczące istoty diagnostyki różnicowej

  • Przypadki choroby w rodzinie: Przypadki osób w rodzinie z czerwienicą prawdziwą?
  • Przewlekła hipoksemia jako możliwa przyczyna poliglobulii wtórnej

Badanie przedmiotowe

  • Zaczerwienienie skóry twarzy, dłoni, błon śluzowych i spojówek – wygląd opłucnowy.
  • Bóle głowy
  • Nadciśnienie
  • Informacje dotyczące występowania zaburzeń mikrokrążenia
  • Splenomegalia u 58% pacjentów6

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania laboratoryjne

Diagnostyka specjalistyczna

  • Genetyka molekularna
    • Badanie przesiewowe w kierunku obecności mutacji JAK2-V617F
      • jeśli wynik jest ujemny, zaleca się badanie przesiewowe w kierunku obecności mutacji w eksonie 12 genu JAK2
  • Biopsja szpiku kostnego
    • Cytologia aspiracyjna i badanie histologiczne szpiku kostnego z barwieniem żelaza i włókien
  • Ponadto ABG krwi tętniczej jest przydatne w celu wykluczenia hipoksemii jako przyczyny poliglobulii.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • W przypadku podejrzenia choroby

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Czerwienica prawdziwa

  • Cel skierowania
    • Diagnostyka potwierdzająca? Leczenie?
  • Wywiad lekarski
    • Początek i czas trwania? Rozwój? Potwierdzona wcześniej diagnoza – kiedy, jak?
    • Objawy? Objawy niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego? Skłonność do krwawień Skłonność do zakrzepicy? Zaburzenia widzenia?
    • Przypadki choroby w rodzinie? Regularnie przyjmowane leki?
    • Czy przeprowadzono jakiekolwiek leczenie – efekt?
    • Wpływ dolegliwości na jakość życia?
  • Badanie przedmiotowe
    • Stan ogólny? Przekrwienie?
    • Hepatomegalia? Splenomegalia? Ciśnienie krwi?
  • Badania uzupełniające

Leczenie

Cele leczenia

  • Unikanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
  • Utrzymanie jakości życia.
  • Wydłużenie czasu przeżycia.
  • Opóźnienie późniejszych powikłań (np. zespołu mielodysplastycznego).

Ogólne informacje o leczeniu

  • Z reguły leczenie paliatywne
    • Wyleczenie możliwe tylko poprzez przeszczep komórek macierzystych
  • Leczenie w zależności od ryzyka zakrzepicy

Wszyscy pacjenci

  • Upuszczanie krwi w celu utrzymania hematokrytu poniżej 45%
  • Kwas acetylosalicylowy 100 mg/dobę
  • Leczenie objawowe
    • Leki przeciwhistaminowe na świąd
  • Modyfikacja stylu życia w celu zmniejszenia czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.
    • Normalizacja masy ciała
    • Zaprzestanie palenia tytoniu
    • Regularna aktywność fizyczna
    • Regularne picie dużej ilości płynów (co najmniej 2 litrów płynów dziennie)
      • Zapobieganie odwodnieniu, a tym samym dalszemu wzrostowi lepkości
    • Unikanie dłuższego siedzenia

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka i pacjenci z grupy niskiego ryzyka z wyraźnym postępem choroby

Leczenie cytoredukcyjne

  • Zalecenie europejskiej grupy ekspertów z European LeukemiaNet7
    • Hydroksymocznik (hydroksykarbamid) lub interferon alfa
  • Hydroksymocznik
    • Dawka początkowa 15–20 mg/kg m.c./dobę, następnie indywidualne dostosowanie do wartości we krwi.
  • Peginterferon alfa
    • Ropeginterferon alfa-2b zatwierdzony na terenie UE od 2019 r.
      • po 3 latach widoczna znacząca przewaga nad hydroksymocznikiem w odniesieniu do remisji onkologicznej8
    • podanie podskórne co 2 tygodnie
    • Zalecana dawka początkowa 100 mcg (50 mcg dla pacjentów poddawanych innemu leczeniu cytoredukcyjnemu).
    • Zaleca się zwiększanie dawki o 50 mcg co 2 tygodnie, przy jednoczesnym stopniowym zmniejszaniu dawki innych leków cytoredukcyjnych.
    • Celem jest ustabilizowanie parametrów hematologicznych: hematokryt <45%,>trombocyty <400 000 µl oraz>leukocyty <10 000 µl>
    • Maksymalna dawka wynosi 500 mcg co 2 tygodnie
    • Przeciwwskazania obejmują:
      • kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji
      • zdekompensowana marskość wątroby
      • schyłkowa niewydolność nerek
      • istniejące lub wcześniejsze ciężkie zaburzenia psychiczne, zwłaszcza ciężka depresja
      • jednoczesne podawanie telbiwudyny 

Leczenie drugiej linii

  • W przypadku oporności lub nietolerancji na leczenie pierwszej linii, ale także w przypadku ciężkich objawów klinicznych, których nie można kontrolować za pomocą leczenia pierwszej linii (np. uporczywego świądu), wskazana jest zmiana leczenia.
    • Np.: ruksolitynib jest zatwierdzony jako inhibitor kinazy tyrozynowej w przypadku oporności lub nietolerancji hydroksymocznika9

Upuszczanie krwi

  • 1. Wybór i ukierunkowanie leczenia3,5,10
  • Flebotomie izowolemiczne o objętości 500 ml (ewentualnie na początku 300 ml) są zalecane 1 do 2 razy w tygodniu, w zależności od indywidualnej tolerancji, aż do momentu, gdy hematokryt (niezależnie od płci) wynosi poniżej 45%
    • Częstotliwość flebotomii wymagana w trakcie leczenia powinna być indywidualnie dostosowana do wartości hematokrytu.
    • Tą samą ilość, która została upuszczona, zaleca się podać w postaci wlewu soli fizjologicznej.
    • Pacjenci w zaawansowanym wieku z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego powinni być traktowani ostrożnie – tj. w razie potrzeby należy pobrać mniejsze ilości krwi.
    • Ciągle występujący niedobór żelaza jest „wymagany”, nie jest jednak niczym zastępowany.
    • Wyniki randomizowanego badania wskazują na lepsze rokowanie w przypadku leczenia docelowego hematokrytu <45% w porównaniu z 45–50%>11.
  • Trombocytoza
    • Liczba płytek krwi często wzrasta podczas flebotomii z powodu wtórnego niedoboru żelaza.
    • Jeśli nie ma przeciwwskazań, należy podawać 100 mg kwasu acetylosalicylowego/dobę jako uzupełnienie leczenia flebotomią. 
  • W razie potrzeby objętość krwi można również zmniejszyć w wyspecjalizowanych ośrodkach za pomocą erytrocytaferezy z separacją komórkową.

Kwas acetylosalicylowy

  • 100 mg na dobę, jeśli nie ma przeciwwskazań.
    • W przypadku liczby płytek krwi powyżej 1 miliona/µl, ASA należy podawać dopiero po obniżeniu liczby płytek krwi za pomocą leków (najlepiej poniżej 600 000/µl) z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.
    • Przy bardzo wysokiej liczbie płytek krwi często wtórny niedobór czynnika von Willebranda i skłonność do krwawień.
  • Wykazano, że jest to bezpieczna metoda leczenia, która zmniejsza ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych u pacjentów z prawidłową liczbą płytek krwi.

Splenektomia lub naświetlanie śledziony

  • Tylko w ściśle określonych warunkach
    • wysokie ryzyko zgonu
    • do ewentualnych wskazań zlicza się np. silny ból spowodowany splenomegalią lub nawracającym zawałem śledziony.

Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej

  • Jedyna metoda leczenia
  • Wskazany tylko w kilku indywidualnych przypadkach ze względu na korzystne rokowanie.
    • U dzieci i młodzieży oraz u młodych dorosłych z powikłaniami

Przebieg, rokowanie, powikłania 

Przebieg i rokowanie

  • Oczekiwana długość życia bez leczenia wynosi 2 lata12.
  • Średnia oczekiwanej długości życia po poddaniu się leczeniu wynosi około 19 lat (badanie retrospektywne z 2013 r.)13
    • Nie ma jeszcze dostępnych danych dotyczących oczekiwanej długości życia w nowych opcjach leczenia przy użyciu ropeginterferonu alfa-2b.
  • Ryzyko transformacji białaczkowej wynosi 2,3% po 10 latach i 5,5% po 15 latach13

Powikłania

Dalsze postępowanie

  • Badania lekarskie i morfologia krwi
    • Odstępy czasowe zależą od formy i fazy leczenia, a także od indywidualnego przebiegu choroby.
    • W początkowej fazie leczenia i przy zmianie metody leczenia, w krótkim czasie; po osiągnięciu stabilnej fazy, zwykle raz w miesiącu.
  • Kontrola ultrasonograficzna śledziony raz w roku
  • Badanie histopatologiczne szpiku kostnego
    • w przypadku objawów progresji choroby w celu wykrycia przejścia do ostrej białaczki lub mielofibrozy oraz, jeśli to możliwe, również w przypadku zmiany leczenia

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

Źródła

Piśmiennictwo

  1. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician 2004; 69: 2139-46. PubMed
  2. Moulard O, Mehta J, Fryzek J et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol 2014; 92: 289-97. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Tefferi A. Polycythemia vera: a comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94. PubMed
  4. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 Revision to the World Health Organization Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia. Blood 2016; 127(20): 2391-405. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Nagalla S, Krishnan K. Polycythemia vera. Medscape, last updated Jan 24, 2020. emedicine.medscape.com
  6. Grover SA, Barkun AN, Sackett DL. The rational clinical examination. Does this patient have splenomegaly? JAMA 1993; 270: 2218-21. Journal of the American Medical Association
  7. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al. Philadelphia Chromosome-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Revised Management Recommendations From European LeukemiaNet. Leukemia 2018; 32: 1057-1069. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. The Lancet 2020; 7(3): 196-208. www.thelancet.com
  9. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):426-35 . doi:10.1056/NEJMoa1409002 DOI
  10. Gilbert HS. Current management in polycythemia vera. Semin Hematol 2001; 38(1 Suppl 2): 25-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 2013; 368: 22-33. New England Journal of Medicine
  12. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008; 22: 905-14. PubMed
  13. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013; 27: 1874-1881. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  14. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148. PubMed
  15. Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative erythrocytosis. N Engl J Med 2010;363:1189-1190. New England Journal of Medicine
  16. Tefferi A. Diagnosing polycythemia vera: a paradigm shift. Mayo Clin Proc 1999;74:159-62. PubMed
  17. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol 1999; 36(1 Suppl 2): 9-13. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  18. Landolfi R, Marchioli R, Kutti, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114-24. New England Journal of Medicine
  19. Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, Middeldorp S. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD006503. DOI: 10.1002/14651858.CD006503.pub3. DOI
  20. Landolfi R, Nicolazzi MA, Porfidia A, Di Gennaro L. Polycythemia vera. Intern Emerg Med 2010; 5: 375-84. PubMed
  21. Fairbanks VF. Polycythemia Vera: The Packed Cell volume and The Curious Logic of the Red Cell Mass. Hematology 2000; 4; 381-395. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Autorzy

  • Lino Witte, dr med., lekarz rezydent, medycyna wewnętrzna, Frankfurt
D45
polycytemia vera (pv); Polycytemia vera
PV; Polycytemia vera; myeloproliferative Erkrankung; Polyglobulie; Plethora; JAK2-Mutation; Polyzythämie; Hyperviskosität; Thrombembolien; Aderlass; Januskinase; Tyrosinkinase; Polyzythämia vera; Polyzythaemia vera; Polycythämia vera
Czerwienica prawdziwa (PV)
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: przewlekła choroba mieloproliferacyjna spowodowana mutacją genu JAK2 kinazy tyrozynowej. Częstość występowania: roczna zapadalność waha się pomiędzy 0,4-2,8:100 000.
Medibas Polska (staging)
Czerwienica prawdziwa (PV)
/link/9efd34255c3b4e7b9f72bc27f4a72366.aspx
/link/9efd34255c3b4e7b9f72bc27f4a72366.aspx
czerwienica-prawdziwa-pv
SiteDisease
Czerwienica prawdziwa (PV)
K.Reinhardt@gesinform.de
Kj.Reinhardt@gesinformmroz@konsylium24.depl
pl
pl
pl