Definicja: Autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa, w której zaburzone jest przekazywanie impulsów z nerwu do mięśnia.
Częstość występowania: Chorobowość wynosi ok.około 15‒180 przypadków na 100 000 osób.
Objawy: Powoduje osOsłabienie i szybkieszybka zmmęczenieczliwość mięśni prążkowanych.
WynikiBadanie fizykalne: Początkowo zwykle tylko objawy oczne: ptoza (opadanie powieki) i podwójne widzenie. W przypadku miastenii uogólnionej potem dochodzi do zmniejszenia siły i patologicznej męczliwości mięśni szkieletowych, ewentualnie także mięśni gardła i mięśni oddechowych.
Diagnostyka: Przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AChR) są dodatnie w 85%. ElektromiografiaWynik badania elektromiograficznego (EMG) jest patologicznanieprawidłowy. Wynik testu hamowania cholinoesterazy jest pozytywny.
Leczenie: Inhibitory cholinoesterazy stanowią najważniejszy podstawowy środek leczenia objawowego. Bromek pirydostygminy jest lekiem z wyboru w długotrwałym leczeniu doustnym.
Informacje ogólne
O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych:1-2.
Definicja
Autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa, w której zaburzone jest przekazywanie impulsów z nerwu do mięśnia.
Powoduje osłabienie i szybszeszybką zmmęczenieczliwość mięśni prążkowanych.
Różne grupy mięśni mogą być dotknięte w różnym stopniu.
Pod względem kliniczno-patogenetycznym rozróżnia się następujące formy miastenii rzekomoporaźnej:
Miasteniamiastenia rzekomoporaźna zo wczesnym początkiemtku (≤45 lat)
Występuje u około 20% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną.
W około 70% przypadków chorobie towarzyszy immunologiczne zapalenie grasicy (thymitis) z hiperplazją limfofolikularną (rdzeniastą).
Miasteniamiastenia rzekomoporaźna zo późnym początkiemtku (>>45 lat)
około 45% wszystkich chorych na miastenię rzekomoporaźną
Grasica wykazuje odpowiednią do wieku inwolucję.
Miasteniamiastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem
U 10‒15% pacjentów miastenia rzekomoporaźna rozwija się paranowotworowo w wyniku grasiczaka.
Miasteniamiastenia rzekomoporaźna związana z przeciwciałami przeciwko MuSK
Decydującym patogenem nie są tutaj przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny, ale autoprzeciwciała skierowane przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK).
Postać ta stanowi około 6% wszystkich przypadków miastenii rzekomoporaźnej.
Zasadniczo moMoże wystąpić w każdym wieku, ale częściej występuje u osób młodszychodych.
Grasica wykazujezwykle jedyniejest niewielkie nieprawidprawidłowości lub nie wykazuje ich wcaleowa.
Miasteniamiastenia rzekomoporaźna oczna
U około 15% wszystkich osób cierpiących naz miastenięą rzekomoporaźną, choroba ogranicza się do mięśni oka.
Częstość występowania
Współczynnik chorobowości
ok. 78 na 100 000 na całym świecie: około 78 przypadków na 100 000 osób (zakres: 15–179)
Badania europejskie pozwalają oszacować, że w Polsce choruje 5000-6000 osób.3
Zapadalność
Roczna zapadalność wynosi 0,25‒2 przypadki na 100 000 osób.
W grupach wiekowych <40 lat zapadalność jest mniej więcej taka sama; u osób w wieku powyżej 60 lat wzrasta wraz z wiekiem.>
Rozkład płci mężczyźni/kobiety
wczesny początek: 1/3
późny początek: 5/1
związana z grasiczakiem: 1/1
związana z przeciwciałami przeciwko MuSK: 1/3
oczna: 1/2
Etiologia i patogeneza
Zaburzenie autoimmunologiczne o nieznanej etiologii
Autoprzeciwciała powodują utratę funkcjonalnych receptorów acetylocholiny na motorycznej płytce końcowej. Powoduje to przerwanie nerwowo-mięśniowej transmisji potencjałów motorycznych.
U około 85% chorych wykrywa się przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny. Wiązanie przeciwciał z receptorami powoduje zniszczenie ich za pośrednictwem dopełniacza.
Wyraźne objawy pojawiają się, gdy około 2/3 receptorów przestaje działać.
U około 6% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną patogenne autoprzeciwciała nie są skierowane przeciwko receptorom acetylocholiny, ale przeciwko swoistej dla mięśni kinazie tyrozynowej (MuSK). Prowadzi to również do utraty transmisji nerwowo-mięśniowej.
Czynniki predysponujące
Jest prawdopodobne, że pewne znaczenie mają czynniki genetyczne.
Dotychczas zidentyfikowane podtypy są związane z różnymi cechami HLA (Humane Leukozyten Antigene).
U rodzeństwa osób z chorobami nerwowo-mięśniowymi miastenia rzekomoporaźna występuje w 4,5% przypadków.
z powodu inhibitorówinhibitory immunologicznego punktu kontrolnego14
Wśród niektórych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych, zaobserwowano przypadki nowo powstanowopowstałej miastenii rzekomoporaźnej i zaostrzenia wcześniej istniejącejce miastenii rzekomoporaźnej. Dotyczy to zarówno przeciwciał anty-CTLA-4, jak i inhibitorów PD-1.
ICD-10
Według ICD-10-GM wersja 2022 r.
G70 Miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis) i inne zaburzenia nerwowo-mięśniowe
O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych:1-2.
Kryteria diagnostyczne
NarastająceRozpoznanie zmstawia sięczeniemięśnina podstawie badań immunologicznych i elektrofizjologicznych.3
w W 75% przypadków: początek z ptozą i podwójnym widzeniem
Osłabienie mięśni nasila się przy powtarzających się ruchach i pod koniec dnia i jest łagodzone przez odpoczynek.5
MechanizmPróba działania inhibitorów cholinoesterazyfarmakologiczna:
Test naz edrofonium (dawniej test Tensilon®): dożylne podanie edrofonium zwiększa siłę mięśni w krótkim czasie (30 sekund).
Test neostygminyneostygminą: efekt pojawia się dopiero po kilku minutach od wstrzyknięcia dożylnego i trwa około 1 godziny.
Test pirydostygminyz pirydostygminą: jeśli po około 45‒60 minutach od doustnego podania pirydostygminy nastąpi wyraźna poprawa siły mięśni, wynik testu jest pozytywny.
Próba farmakologiczna nie jest dziś wykorzystywana rutynowo w diagnostyce miastenii. Pozostaje przydatna u chorych leczonych na oddziałach intensywnej terapii, gdy konieczne jest szybkie ustalenie rozpoznania i wdrożenie leczenia.3
wynikiWyniki badań immunologicznych: przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny,; w przypadku braku ich wykrycia rozszerzona diagnostyka autoimmunologiczna, w tym oznaczanie przeciwciał przeciwko MuSK (badania niedostępne w POZ)
wynikiWyniki badań neurofizjologicznych (badania niedostępne w POZ)
W miastenii aktywność transaminaz i C4 kinazy kreatynowej jest prawidłowa.
Diagnostyka specjalistyczna
Przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AChR)
obecne u około 85% pozytywnypacjentów
Czułość wynosi około 85% w miastenii rzekomoporaźnej uogólnionej i około 50% w miastenii rzekomoporaźnej ocznej.
Test ma wysoką swoistość, ale w przypadku innych zaburzeń autoimmunologicznych (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby) mogą wystąpić wyniki fałszywie dodatnie.
Stężenie przeciwciał w surowicy nie mówikoreluje nicz o nasileniuciężkością choroby, ale jest wyższe uw grupie chorych zez wczesnym początkiem niż u osób chorych z późnym początkiemchoroby.
Przeciwciała anty-MuSK
Są dodatnie u 40% pacjentów z ujemnymi przeciwciałami przeciwko receptorom acetylocholiny.
Są badane w przypadku klinicznego podejrzenia choroby i ujemnychprzy niskim stężeniu przeciwciał acetylocholinyAChR.
Przeciwciałoa anty-LRP4 (Anti-Lipoprotein-Related Protein 4)
Mogą być wykryte u 2–45% pacjentów, u których wyniki przeciwciał AChR i MuSK są ujemne.
Badania przesiewowe w kierunku zaburzeń autoimmunologicznych, które często towarzyszą miastenii rzekomoporaźnej:
Zapaleniezapalenie tarczycy (autoimmunologiczne choroby tarczycy współistnieją z miastenią u niemal 20% chorych)3
U 15% pacjentów z miastenią rzekomoporaźną występuje grasiczak (miastenia rzekomoporaźna związana z grasiczakiem, znana również jako miastenia paranowotworowa).
U ok. około 70% osób z wczesnym początkiem rozwija się pęcherzykowa hiperplazja grasicy.
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku podejrzenia miastenii rzekomoporaźnej należy skontaktowaskierować siępacjenta zdo neurologiemneurologa.
Leczenie
O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych:1-2.
Przegląd
Pierwszym wyborem jest terapialeczenie łagodzącace objawy za pomocą inhibitora cholinoesterazy, zwykle pirydostygminy.
Jeśli leczenie to pozostaje nieskuteczne, wskazana jest leczenie glikokortykoidamiglikokortykosteroidami lub innymi immunomodulatorami.
W przypadku ciężkich, ostrych objawów wskazane jest dożylne podanie immunoglobulin (intravenous Immunoglobulinimmunoglobulin - IVIG) lub plazmafereza (plasma exchange - PE) lub immunoadsorpcja.
Leczenie immunomodulujące
glikokortykoidyglikokortykosteroidy
leki immunosupresyjne
plazmafereza lub immunoadsorpcja
tymektomia
Fizjoterapia i rehabilitacja
Zalecenia dla pacjentów
Należy unikać nadmiernej aktywności fizycznej.
Leczenie farmakologiczne
Inhibitory cholinoesterazy
Bromek pirydostygminy (tabletki 10 mg/60 mg) jest jedynym inhibitorem cholinoesterazy zatwierdzonym do leczenia miastenii rzekomoporaźnej.
Dawkowanie bromku pirydostygminy: od30 mg 3 do -4 razy dziennie 30 mg; dawkę można stopniowo zwiększać do 4–5 x 60 mg 3–8 razy dziennie, w zależności od skuteczności i tolerancji.
Lek podaje się co 4-5 godzin w ciągu dnia, z przerwą nocną.
Chlorek ambenonium (tabletki 10 mg)
Dawkowanie: początkowo 5 mg na dobę. U chorych z umiarkowanie nasiloną chorobą skuteczna dawka wynosi zwykle 5–25 mg 3–4 razy na dobę.
Najczęstsze reakcje niepożądane po lekach doustnych:
Podawanie dożylne powinno odbywać się wyłącznie podw nadzoremwarunkach stacjonarnymszpitalnych. W wysokich zakresach dawek (doustnie >>300 mg/d), a zwłaszcza w przypadku podawania dożylnego może wystąpić kryzys cholinergiczny.
szybki początek zaostrzenia w postaci ogólnego osłabienia mięśni
Podstawową metodą unikania przełomu cholinergicznego jest zachowanie odpowiedniego odstępu między dawkami inhibitorów cholinoesterazy.
GlikokortykoidyGlikokortykosteroidy
Adiuwant do inhibitorów cholinoesterazy, jeśli same inhibitory nie wykazują zadowalającego działania (nieskuteczność inhibitorów acetylocholinesterazy obserwuje się w miastenii z przeciwciałami przeciw białku MuSK).3
Dawkę należy zwiększać powoli - zbyt wysoka dawka początkowa może pogorszyć stan pacjenta.
W większości przypadków prowadzi do znacznej poprawy w ciągu 6–8 tygodni.
U 30% remisja występuje nawet do 5 lat po terapiileczeniu sterydowejglikokortykosteroidami.
RóżneW lekiprzewlekłym mogąleczeniu byćimmunosupresyjnym wskazanechorych wna połączeniumiastenię z glikokortykosteroidami lub zamiast nich.
Pacjenci, którzy w momencie wystąpienia choroby mieli ponad 60 lat, wydająwykorzystuje się szczególnie dobrze reagować na terapię lekami immunosupresyjnymi.
Azatiopryna jest jedynym lekiem immunosupresyjnym poza glikokortykoidami zatwierdzonym do stosowania w miastenii rzekomoporaźnej. Prowadzi do stabilizacji objawów i zmniejsza zapotrzebowanie na inhibitory cholinoesterazy.
Leki, które można rozważyć u wybranych pacjentów (stan na 2021 r.)
zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi "off-label"
inne immunoselektywne przeciwciała monoklonalne, takie jak rytuksymab
inhibitory kalcyneuryny (substraty CYP 3A4 - uwaga na interakcje z innymi lekami!):
cyklosporyna A
takrolimus
metotreksat: ewentualnie u starszych pacjentów jako alternatywa dla cyklosporyny A
Mykofenolan mofetylu jako ewentualna alternatywa dla azatiopryny: ze względu na wysoki wskaźnik malformacji i samoistnych poronień, lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wybrać bezpieczną metodę antykoncepcji i odstawić ją - jeśli chcą mieć dzieci - najwcześniej 4 miesiące po odstawieniu leku.
Inne opcje zastępcze, które są rozważane tylko w ciężkich, opornych na terapię przebiegach lub w ramach badań
przyPodstawowa potwierdzonymmetoda leczenia miastenii związanej z grasiczakugrasiczakiem
Stanowi „opcję terapeutyczną” u osób w wieku od 18 do 50 latchorych z uogólnioną chorobpostacią zchoroby dodatnimio przeciwciałamiwczesnym AChR
U wszystkich osób dotkniętych uogólnionpoczą chorobą z dodatnimi przeciwciałami AChRtku, jeśliktórzy nie reagujodnoszą odpowiedniowystarczających nakorzyści immunoterapiępodczas lubleczenia nie mogą jej tolerowaćobjawowego.
MożeNajlepsze byćrezultaty rozważanauzyskuje się u ospacjentóbw, zktórzy uogólnionchorują chorobąkrótko ujemną(1-2 pod względem przeciwciał AChR, jeśli nie reagują one odpowiednio na immunoterapię lub jej nie tolerująlata).
Skuteczność i wskaźnik odpowiedzi
W ciągu 1–2 lat wyleczenie lub stabilizację obserwuje się u 50–70% pacjentów poddanych tymektomii.
Sukces leczenia jest zwykle opóźniony iU częstości możnapacjentów gopoprawa rozpoznaćnastępuje dopiero po kilku latach od zabiegu.
Plazmafereza
Ilość 3–5 zabiegów wymiany wykazuje dobry efekt w ciągu kilku dni, ale jest on krótkotrwały (2–4 tygodnie).
Ta forma terapii jest zarezerwowana dla pacjentów ze szczególnie ciężkimi objawami, takimi jak przełom miasteniczny.
Może być również przydatna jako terapialeczenie przedoperacyjnaprzedoperacyjne przed tymektomią w celu uniknięcia powikłań pooperacyjnych.
Immunoadsorpcja
porównywalne wymagania logistyczne i skuteczność jak w przypadku plazmaferezy
semiselektywna eliminacja IgG lub selektywna eliminacja podklas IgG 1, 2 i 4
Immunoglobuliny dożylne (IVIG)
Stosowane jako alternatywa dla plazmaferezy w kryzysie miastenicznym ze względu na szybki początek działania (w ciągu 1–2 tygodni).37.
Fizjoterapia i rehabilitacja
czCzęsto istotny wkład w sukceselement leczenia
Osoby cierpichorujące na miastenię rzekomoporaźną mogą wzmocnić mięśnie oddechowe poprzez regularne ćwiczenia fizjoterapeutyczne.
Ciąża, poród i karmienie piersią
Ciąża i karmienie piersią
U niektórych kobiet objawy nasilają się w czasie ciąży.
Lekileki niskiego ryzyka podczas ciąży i karmienia piersią to:
Należy zbadać czynność tarczycy na początku ciąży.
Szybko leczyć ewentualne zakażenia układu moczowego i inne zakażenia.
Poród
Miastenia rzekomoporaźna nie wpływa na mięśnie macicy.
Poród siłami natury ze znieczuleniem regionalnym (lidokaina) powinien być preferowany w stosunku do cesarskiego cięcia.
Śmiertelność okołoporodowa jest nieznacznie zwiększona.
Siarczan magnezu jako środek przeczyszczający, podobnie jak wiele innych leków, może powodować przełom miasteniczny i jest przeciwwskazany.
Poród zwykle nie jest powodem do zmiany leków przyjmowanych regularnie w czasie ciąży.
U kobiet, które już były leczone doustnymi glikokortykoidami powyżej progu Cushinga (>7,5 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie lub >15 mg co drugi dzień) przez długi czas, zapotrzebowanie na glikokortykoidy może gwałtownie wzrosnąć podczas porodu. Dlatego należy im podawać profilaktycznie wysokie dawki pozajelitowego hydrokortyzonu.
Leki, które mogą pogorszyć przebieg miastenii
Wiele różnych leków może pogorszyć przebieg choroby.
Nie należy stosować pod żadnym pozorem:
interferonu alfa i D-penicylaminy
CoLeki, nasilaktóre objawy i powinnopowinny być stosowane tylko z zachowaniem ostrożności:
niektóre środki zwiotczające mięśnie stosowane w znieczuleniu (suksametonium, D-tubokuraryna)
chinina, chinidyna i prokainamid (niedostępne w Polsce)
sole magnezu (środki przeczyszczające i neutralizujące kwasy o wysokim stężeniu magnezu)
środki kontrastowe zawierające jod
leki nasenne, uspokajające (benzodiazepiny)
statyny
lit
toksyna botulinowa
leki przeciwcholinergiczne
chlorochina
fenytoina
Przebieg, powikłania i rokowanie
O ile nie wskazano inaczej, cała sekcja opiera się na tych źródłach literaturowych:1-2.
Przebieg
Miastenia zazwyczaj zaczyna się od objawów ocznych, niekiedy przybiera postać uogólnioną.
Do uogólnienia dochodzi zwykle w ciągu pierwszych dwóch lat trwania choroby. Maksymalna aktywność miastenii przypada na pierwsze 3-5 lat jej trwania.3
U 10-20% pacjentów w ciągu pierwszego roku choroby dochodzi do samoistnej remisji, jednak możliwe są nawroty choroby.
Przebieg choroby jest często zmienny. Jeśli mięśnie oddechowe są uszkodzone, szybkie zaostrzenie może zagrażać życiu.
Leczenie odbywa się za pomocą IVIG lub plazmaferezy.
MGFA (Myasthenia gravis Foundation of America) dzieli chorobę na różne klasy nasilenia:
klasa I - miastenia oczna
klasa II - łagodna miastenia uogólniona
klasa III - umiarkowana miastenia uogólniona
klasa IV - ciężka miastenia uogólniona
klasa V - konieczność intubacji
Powikłania
Kryzys miasteniczny
ostregwałtowne pogorszenie
niebezpieczeństwo paraliżu oddechowego
Jeśli stan jest trudny do odróżnienia od kryzysu cholinergicznego, dożylne wstrzyknięcie inhibitorów cholinoesterazy zapewniaróżnicuje odpowiedźte stany.
kryzys cholinergiczny głównie przy dużych dawkach inhibitorów cholinoesterazy podawanych dożylnie
Większość ospacjentób dotkniętych tą chorobąw dobrze reaguje na terapięleczenie i może prowadzić w dużej mierze normalne życie z niewielkimi objawami lub bez nich.
Tymektomia w ciągu pierwszych 1–2 lat od rozpoznania wydaje się przynosić korzyści głównie pacjentom w grupie wiekowej 18–50 lat.
Prawie połowa pacjentów, którzy osiągnęli remisję z lekami lub bez nich, tj. normalną siłę mięśni i ewentualnie jeszcze minimalne objawy oczne, cierpi z powodu utrzymującego się zmęczenia
Intensyfikacja terapii immunomodulującej - wyłącznie z powodu zmęczenia - wydaje się raczej przynosić efekt przeciwny do zamierzonego.
Niewydolność oddechowa
Mniej niż 5% pacjentów sporadycznie wymaga intensywnej terapii.
Nagłe zatrzymanie oddechu prowadzące do zgonu jest rzadkie.
Chociaż jest to choroba postępująca, osoby nią dotkniętechore mają normalną oczekiwaną długość życia.
Dalsze postępowanie
Cały rozdział oparto na tych źródłach literaturowych.
przebieg kliniczny
skuteczność i reakcje niepożądane leczenia
Skierowanie do szpitala w przypadku:
gwałtownego pogorszenia siły mięśni
narastającej niewydolności oddechowej
oznak kryzysu miastenicznego
oznak kryzysu cholinergicznego
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjenta?
ogOgólne informacje o chorobie i jej rokowaniu
oO leczeniusposobach leczenia i lekach, których należy unikać.
Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology 202; 96: 114-22. PMID: 33144515 PubMed
Lisak RP. Myasthenia gravis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 15 Sep 2021; last updated 01 Apr 2021. bestpractice.bmj.com
Kostera-Pruszczyk A. Miastenia i zespół miasteniczny Lamberta-Eatona. Medycyna po Dyplomie - Neurologia. (dostęp 22.12.2023) podyplomie.pl
Makarious D, Horwood K, Coward JIG. Myasthenia gravis: An emerging toxicity of immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer 2017; 82:128-36. PMID: 28666240 PubMed
Elsais httpA, Wyller VB, Loge JH, Kerty E. Fatigue in myasthenia gravis://www is it more than muscular weakness? BMC Neurol 2013; 13:132.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=28666240[uid]"href="httppmid://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=28666240[uid]"24088269 target="_blank">PubMed
Gajdos P, Chevret S, Toyka KV. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD002277. DOI: 10.1002/14651858.CD002277.pub4. DOI
Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology 202; 96: 114-22. PMID: 33144515 PubMed
Lisak RP. Myasthenia gravis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 15 Sep 2021; last updated 01 Apr 2021. bestpractice.bmj.com
Elsais A, Wyller VB, Loge JH, Kerty E. Fatigue in myasthenia gravis: is it more than muscular weakness? BMC Neurol 2013; 13:132. pmid:24088269 PubMed
Autor*innenAutorzy
Mateusz Szmidt, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Definicja: Autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa, w której zaburzone jest przekazywanie impulsów z nerwu do mięśnia. Częstość występowania: Chorobowość wynosi ok.około 15‒180 przypadków na 100 000 osób.