SkłonnośćSkazy do krwawieńkrwotoczne

Informacje ogólne

Definicja

• Skłonność do krwawień wynika z zaburzeń struktury interakcjilub funkcji trzech składowych: komórek śródbłonka naczyniowego, płytek krwi i osoczowego układu krzepnięcia.  
• Należy rozróżnić:
  • wrodzoną skłonność do krwawień (wrodzone skazy krwotoczne)
  • nabytą skłonność do krwawień (nabyte skazy krwotoczne)
• Pod względem patofizjologicznym mogąrozróżnia wystsiępować:
  • Zaburzeniazaburzenia hemostazy pierwotnejwrodzone (śródbłoneki naczyniowy/płytki krwi)nabyte
  • Zaburzeniazaburzenia hemostazy wtórnejnaczyniowe, (krzepnięciepłytkowe i osoczowe).

Problem dla lekarza pierwszegopodstawowej kontaktuopieki zdrowotnej

• Często trudno jest odróżnić krwawienie prawidłowe od patologicznego.
• Nawet zdrowe osoby mają często w wywiadzie lekarskim osobniczym krwawienia z nosa, skłonność do siniaków lub krwawienia z dziąseł (26–45%).¹  
• U osób w średnim wieku prawdopodobieństwo lekkich krwawień wynosi ok. 5–8% rocznie lub 40% w  ciągu 10  lat.
• Zwiększona skłonność do krwawień może objawiać się na różne sposoby:²:
• epizod krwawienia samoistnego (np. krwawienie z nosa, petocjepetechiae, wybroczyny)
• nasilone/przedłużone krwawienie po urazie
• przypadkowe uzyskanie nieprawidłowego wyniku badania krzepliwości krwi podczas konsultacjidiagnostyki zinnych innego powodustanów
• Wyjaśnienie stanowią zaburzenia krzepnięcia krwi w wywiadzie rodzinnym sugerujące występowanie skaz krwotocznych

Częstość występowania

• Do najczęstszych nabytych skłonności do krwawień należą wywołane lekami zaburzenia czynności płytek krwi i osoczowego układu krzepnięcia.
• Częstość występowania wrodzonych skłonności do krwawień wynosi około 1:200.
• Najczęstsze z nich to zespół von Willebranda (vWS) ze współczynnikiem chorobowości od 1:200 do 1:300. (0,6-1,3% populacji polskiej)
• Manifestacja zwiększonej skłonności do krwawień u dziewcząt pojawia się często wraz z początkiem miesiączkowania.
  • 5–10% kobiet w wieku rozrodczym stosuje leczenie z powodu miesiączki krwotocznej, ok.około 30% z nich cierpi nama zaburzenia krzepnięcia krwi.¹.
  • U kobiet z vWS miesiączki krwotoczne występują 5 razy częściej niż w populacji zdrowej.¹.

ICD-10

• D65-D69 Koagulopatie, plamica i inne skazy krwotoczne

Diagnostyka różnicowa

Choroby naczyń krwionośnych

• Najczęściej występuje związana z wiekiem zwiększona kruchość naczyń (plamica związana z wiekiem).
• występowanie zmian skórnych przede wszystkim na przedramionach i dłoniach
• nasilenie wskutek długotrwałej terapii glikokortykosteroidami steroidamiogólnoustrojowymi
• Zapalenia małych i średnich naczyń (vasculitis)
  • np. plamica Henocha-Schönleina, guzkowe zapalenie tętnic
• Wrodzone zmianyskazy naczyń krwionośnychnaczyniowe
  • np. wrodzona naczyniakowatość krwotoczna (choroba Rendu-Oslera-Webera), osłabienie naczyniowej tkanki łącznej (zespół Ehlersa-Danlosa)
• Nabyte osłabienie naczyniowej tkanki łącznej
  • np.związane wz niedoborzeawitaminozą witaminy C (szkorbut - niedobór kolagenu w naczyniach)

Zaburzenia dotyczące hemostazynaczyń pierwotneji płytek krwi (hemostaza pierwotna)

• Typowe objawy zaburzeń hemostazy pierwotnej to:
  • Petocjepetechiae
  • Krwawieniekrwawienie z błony śluzowej
  • Krwawieniekrwawienie z nosa
  • Miesimiesiączka krwotoczna
  • Krwiakiwylewy podskórne
  • Krwawieniakrwawienia podczas inwazyjnych zabiegów np. ekstrakcji zębów i operacji. 

ZespółChoroba von Willebranda (vWS)

• Najczęstsze wrodzone zaburzenie ze zwiększoną skłonnością do krwawień (1:200–300)
• Ilościowa lub jakościowa nieprawidłowość czynnika von Willebranda (vWF)
• Funkcje vWF
  • przyleganieadhezja płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka i ich agregacja
  • stabilizacja czynnika VIII (w przypadku ciężkiego zespołu zaburzona jest również hemostaza wtórna - osoczowa)
• vWS dzieli się na 3 główne typy:
  • typ 1 65-75% chorych (autosomalny dominujący, najczęstszy)
    • postać łagodna, ilościowa nieprawidłowość vWF, aktywność czynnika prawidłowa lub zmniejszona
    • utrudniona diagnostyka z powodu dużej zmienności objawów klinicznych i wartościparametrów laboratoryjnych
  • typ 2 20-25% (różne podtypy, przeważnie autosomalny dominujący)
    • nieprawidłowość jakościowa, zaburzenia aktywności czynnika, aktywność czynnika zmniejszona nieproporcjonalnie do jego stężenia
    • niejednorodnyNiejednorodny obraz kliniczny, w zależności od podtypu, może zaburzać pierwotną i/lub wtórną hemostazę.
  • typ 3 (autosomalny recesywny)
    • postać ciężka (rzadko, z odsetkiem częstotliwość ok. 3 %)
    • nieprawidłowość ilościowa z niemal całkowitym brakiem vWF i współistniejącym niedoborem aktywność czynnika VIII <10% (tym samym zaburzona jest również hemostaza wtórna).
• Klinicznie istotne krwawienia występują jednak tylko u części pacjentów (współczynnik chorobowości 1:8000)
  • Wspwspółczynnik chorobowości ciężkiego vWS 0,5–3/1  000  000
• Objawy uporządkowane według częstości występowania (malejąco):
  • krwawienie z nosa
  • krwawienia przy wymianie zębówekstrakcji
  • krwotok miesiączkowy, krwawienie między miesiączkami, nadmierne krwawienie miesiączkowe
  • krwawienia pooperacyjne (często wpo obszarzezabiegach otolaryngologicznymz zakresu otolaryngologii)
  • Krwiakipodbiegnięcia krwawe
  • krwotoki poporodowe
  • krwawienie z  przewodu pokarmowego
  • hematuria
  • krwawienie do mięśni  
  • krwawienie do stawów
  • krwotok do mózgu
• Oprócz postaci dziedzicznej występuje znacznie rzadszy nabyty vWS, m.in. w chorobach limfo- i mieloproliferacyjnych, toczniu układowym oraz w zwężeniu zastawki aortalnej.

Wrodzone trombocytopatie

• Niejednorodna grupa rzadkich chorób, spowodowanych występującychniedoborem wilościowym ramachpłytek zespołukrwi chorobowego(trombocytopenia) lub samodzielniezaburzeniem jakoich skazaczynności krwotoczna(trombocytopatia).
• Trudne do zdiagnozowania zaburzenia płytek krwi często pozostają niewykryte do czasu pojawienia się krwawień, zwłaszcza jeśli nie występuje trombocytopenia.
• Klinicznie przeważnie łagodna lub umiarkowana skłonność do krwawień, wywoływana najczęściej przez leki, zabiegi chirurgiczne lub inne czynniki zaburzające hemostazę.
• Zespół Bernarda-Souliera   
  • Niedobniedobór receptora vWF na powierzchni płytek krwi
  • ponadto patologia błony komórkowej płytek krwi ze zwiększoną wielkoobjętością i zmniejszoną liczebnością płytek^,
    
• Trombastenia Glanzmanna
  • zaburzenia agregacji spowodowane zmniejszeniem liczby lub brakiem receptorów GpIIb/IIIa na powierzchni płytek krwi.
  • liczba i wielkość płytek krwi w normie
• Istnieją również inne, jeszcze rzadsze, wrodzone trombocytopatie.

Nabyte trombocytopatie

• Objawy kliniczne odpowiadają klasycznemupierwotnej pierwotnemuskazie zaburzeniu hemostazykrwotocznej
• Najczęstszą przyczyną są leki.
  • leki hamujące agregację płytek krwi (ASA, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne
  • antybiotyki (penicyliny, cefalosporyny)
  • i  inne
• Występowanie w ramach chorób podstawowych, np.:
  • przewlekła choroba nerek z mocznicą
  • zaburzenia czynności wątroby
  • białaczki, choroby mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne
  • gammapatia monoklonalna
  • zakażenia

maMałopłytkowość

• Jest wiele możliwych przyczyn małopłytkowości.
• Najczęstsze przyczyny:
  • wywołane lekami (heparyna, sulfonamidy, cymetydyna, ibuprofen, naproksen, ampicylina, piperacylina, wankomycyna i in.)  
  • małopłytkowość immunologiczna (ITP)
  • zakażenia
  • Hipersplenizmhipersplenizm
  • nadużywanie alkoholu
  • choroby reumatologiczne (TRU, reumatoidalne zapalenie stawów)  
  • ciąża (stan przedrzucawkowy, zespół HELLP)
• Rzadsze przyczyny:
  • zaburzenia dojrzewania szpiku kostnego (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka, niedokrwistość aplastyczna)
  • mikroangiopatia zakrzepowa (zespół hemolityczno-mocznicowy HUS, zakrzepowa plamica małopłytkowa TTP)
  • zespół antyfosfolipidowy
  • małopłytkowości wrodzone
• Szczegółowe informacje można znaleźć w artykule  Trombocytopenia.

Inne

• Inne choroby z niedoborem czynnikaczynników krzepnięcia krwi są, w odróżnieniu od rzeczywistej  hemofilii,  dziedziczone autosomalnie recesywnie.
• Niedobór czynnika VII: częsty, ze współczynnikiem chorobowości u heterozygot równym 1:700, objawy występują jednak tylko u homozygot z aktywnością resztkową <2% (chorobowość ok. 1:500.000).><2% (chorobowość ok. 1:500.000).
• Inne wrodzone rzadkie zaburzeniaskazy o niskim współczynniku chorobowościosoczowe (w każdym wypadku, chorobowość ok. 1:1.000.000):
  • niedobór czynnika II
  • niedobór czynnika V
  • łączny niedobór czynników V i VIII
  • łączny niedobór czynników II, VII, IX i X  
  • niedobór czynnika X
  • niedobór czynnika XI
  • niedobór czynnika XII (bez tendencji do krwawień, jedynie wydłużenie aPTTAPTT)
  • niedobór czynnika XIII:
    • bez zmian lNR i  aPTTAPTT  przy niedoborze czynnika XIII
    • typoweTypowe są zaburzenia gojenia się ran z tworzeniem keloidów.

Zaburzenia hemostazy wtórnej — skazy osoczowe nabyte

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podstawy do postawienia rozpoznania:   
  • 1. dokładna historia krwawień
  • 2. badanie przedmiotowe
  • 3. diagnostyka laboratoryjno-analityczna krok po kroku (lekarz ogólnyrodzinny, specjaliści hematolodzy/angiolodzy).

Wywiad lekarski

• Szczegółowy wywiad lekarski może dać podstawy do podejrzewaniapodejrzenia skłonnościskazy do krwawieńkrwotocznej.

Pytania umożliwiające identyfikację pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień

• Wywiad dotyczący krwawień jest dodatni, jeśli na co najmniej 1 z poniższych pytań udzielono odpowiedzi „Tak“”.
  1. Czy zauważa Pan/Pani u siebie częste krwawienie z nosa, nawet bez wyraźnego powodu?
  2. Czy często występują u Pana/Pani — nie tylko po uderzeniu — zasiniaczenia lub drobne, punktowe krwawienia? Jeśli na powyższe pytania odpowiedziano „Tak“”, proszę podać, czy te objawy występują również na tułowiu lub w innych, nietypowych dla Pana/Pani miejscach.
  3. Czy zauważa Pan/Pani u siebie krwawienie z dziąseł bez wyraźnego powodu?
  4. Czy krwawienia lub zasinienia pojawiają się częściej niż 1 lub 2 razy w tygodniu?
  5. Czy ma Pan/Pani wrażenie, że skaleczenia lub otarcia (np. np. przy goleniu) krwawią dłużej?
  6. Czy zdarzyło się u Pana/Pani długotrwałe i nasilone krwawienie po lub w trakcie operacji (np. wycięcia migdałków lub wyrostka robaczkowego albo porodu)?
  7. Czy po usunięciu lub w trakcie usuwania zęba wystąpiło u Pana/Pani przedłużone i nasilone krwawienie?
  8. Czy kiedykolwiek podawanoprzetaczano Panu/Pani jednostki krwikrew lub produkty krwiopochodne podczas operacji? Proszę podać rodzaj operacji.
  9. Czy w rodzinie występowały lub występują przypadki skłonności do krwawień?
  10. Czy przyjmuje Pan/Pani leki przeciwbólowe lub przeciwreumatyczneprzeciwzapalne? Jeśli tak, proszę podać nazwy leków.
  11. Czy przyjmuje Pan/Pani inne leki? (Odpowiedź „Tak“” jest istotna dla tego pytania tylko wtedy, gdy dotyczy leków przeciwzakrzepowych).
  12. (Odpowiedzi udzielają wyłącznie kobiety): Czy ma Pani wrażenie, że Pani miesiączki są wydłużone (>>7 dni) i/lub nasilone (częste zmiany tamponów/podpasek/innych środków higienicznych)?

Skale

• Są różne systemy ilościowej oceny skłonności do krwawień.
• Najbardziej znanym jest ISTH-BAT (International Society on Thrombosis and Hemostasis — Bleeding Assessment Tool)^3-4
  • 14 pytań za, 0–4 punktów za każde
  • Wynik ISTH-BAT jest dodatni przy >>3 punktach dla mężczyzn i >>5 punktach dla kobiet.

Rodzaj krwawienia

• Na pierwotne zaburzenia hemostazy wskazują:
  • krwawienia w postaci wybroczyn
  • małe powierzchowne krwiakipodbiegnięcia krwawe
  • krwawienia nagłe. krwotoki
• Na osoczowe skazy krwotoczne wskazują:
  • rozległe krwiakipodbiegnięcia krwawe
  • krwiaki mięśni
  • przedłużające się krwawienia.

Leki

• lekiLeki hamujące agregację płytek krwi (ASA, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)
• Antagoniści witaminy K  
• Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe (rywaroksabanriwaroksaban, apiksaban, edoksaban, dabigatran)
• NLPZ

Wiek i  płeć

• Ciężkie zaburzenia krzepnięcia zwykle ujawniają się już w okresie niemowlęcym lub w dzieciństwie.
• U kobiet
  • miesiączki krwotoczne
  • krwotoki poporodowe
  • poronieniaPoronienia (nawracające  poronienia  mogą wskazywać na wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia, np czynnika XIII).  

Wywiad rodzinny

• Najczęstsze choroby dziedziczne z tendencją do krwawień to:
  • zespół von Willebranda (zaburzenie głównie pierwotnej hemostazy)
  • hemofilia A i B (osoczowe skazy krwotoczne)

Historia chorób i  choroby współistniejące

• Zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby
• Choroby nerek - ostre uszkodzenie nerek, PChN z mocznicą
• ChorobyNowotwory hematoonkologiczneukładu krwiotwórczego
• Zakażenia - bakteryjne, wirusowe
• Niedożywienie (nadużywanie alkoholu)

Podejrzenie przemocy

• wW przypadku nietypowego krwawienia o podejrzanej lokalizacji  (np. zespół dziecka potrząsanego)

Badanie przedmiotowe

• Skóra
  • Lokalizacjalokalizacja krwawień: kończyny, tułów, inne lokalizacje
  • nasilenie krwawień:
    • petocjepetechiae
    • plamica (purpura)
    • wybroczyny
    • krwiaki
  • rany pooperacyjne i inne
• Błony śluzowe: dziąsła, błona śluzowa nosa
• opuchliznaObrzęk stawów
• opuchliznaObrzęk mięśni
• objawyObjawy zaburzenia funkcji wątroby: żółtaczka, pajączki naczyniowe, hepatomegalia, obrzęk/wodobrzusze  
• splenomegaliaSplenomegalia

Interpretacja wywiadu lekarskiego i badania przedmiotowego

• Rodzaj krwawienia można dokładniej ocenić na podstawie wywiadu lekarskiego i obserwacji,.
  • Krwawienia, występujące szczególnie przy zabiegach lub urazach, wskazują na pierwotne zaburzenia hemostazy (zespół von Willebranda, trombocytopatia/małopłytkowość).
  • PetocjePetechiae, plamica i wybroczyny wskazują na pierwotne zaburzenia hemostazy lub waskulopatię (skazę naczyniową).
  • Skłonność do powstawania krwiaków jest charakterystyczna dla wtórnych zaburzeń hemostazy (zmniejszenieskazy poziomu osoczowych czynników krzepnięciaosoczowe).
  • Krwawienia do stawów są typowe dla hemofilii.
  • Zaburzenia gojenia się ran i/lub krwawienia pomiędzy miesiączkami wskazują na niedobór czynnika XIII.

Badania uzupełniające

Podstawowe kwestie do wyjaśnienia w  praktyce lekarza rodzinnego

• W ramach praktyki lekarza rodzinnego należy najpierw uzupełnić wywiad lekarski i badanie fizykalne o podstawową diagnostykę laboratoryjną.
• Obejmuje ona przede wszystkim globalnebadania testylaboratoryjne dotyczące oceny krzepnięcia (czas protrombinowy i wskaźnik INR, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji - aPTTAPTT).
• Wyniki tych testów są nieprawidłowe w wielu, ale nie wszystkich, skazach krwotocznych.
• Nie są wykrywane:
  
  • trombocytopatie
  • większość przypadków zespołu von Willebranda
    • jednoczesne obniżenie aktywności czynnika VIII, w zależności od stopnia wydłużenia aPTTAPTT
  • niedobór czynnika XIII (rzadko)  
• ParametryInne podstawowe badania laboratoryjne diagnostyki podstawowej
• morfologiaMorfologia krwi
  • trombocytopenia
• INR, wynikwartość podwyższony wszona:
  • niedoborzeniedobór czynników krzepnięcia: II, V, VII, X, fibrynogenu
  • zaburzenia procesów syntezy w wątrobie, niedobór witaminy K, koagulopatia ze zużycia
  • Leczenieleczenie przeciwkrzepliwe
    • antagoniści witaminy  K
    • inhibitory czynnika Xa (rywaroksabanriwaroksaban, apiksaban, edoksaban)
• podwyPodwyższony wynik aPTTAPTT:
  • w niedoborze czynników krzepnięcia: niedobór czynnika II, V, VIII (hemofilia A, ciężki zespół von Willebranda), IX (hemofilia B), X, XI, XII, fibrynogenu
  • zaburzenia procesów syntezy w wątrobie, niedobór witaminy K, koagulopatia ze zużycia
  • obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy), aPTTAPTT podwyższony pomimo klinicznie zwiększonej skłonności do zakrzepicy    
  • Leczenieleczenie przeciwkrzepliwe
    • heparyna niefrakcjonowana, drobnocząsteczkowa, fondaparynuks
    • Inhibitoryinhibitory trombiny (dabigatran), inne leki z grupy NOAC
• Potencjalnie czas krwawienia
  • Przy prawidłowych wynikach  INR  i aPTTAPTT, lecz z kliniczną skłonnością do krwawień, prawdopodobne jest pierwotne zaburzenie hemostazy (dysfunkcja płytek krwi, zespół von Willebranda).
  • orientacyjne badanie pierwotnej hemostazy poprzez określenie czasu krwawienia (w praktyce nie wykonuje się tego badania w warunkach POZ)
    • np. czas krwawienia według Duke'a: nacięcienakłucie brzegu płatka ucha lancetem i zbieranie wypływającej krwi wacikiem lub bibułą filtracyjną co ok. 15 s (prawidłowy czas krwawienia 3–5 min), metoda Ivy - nacięcie przedramienia skalpelem, rana o głębokości 3 mm i długości 3 mm, norma <8 minut
    • W łagodniejszych postaciach vWS czas krwawienia jest bardzo zmienny i często mieści się w granicach normy!
    • Jest to ogólnie najmniej wiarygodny test przesiewowy ze względu na ograniczoną odtwarzalność i czułość.³⁵.
• Parametry dotyczące funkcji wątroby i  nerek - aminotransferazy, kreatynina

Diagnostyka rozszerzona

• Diagnostyka rozszerzona obejmuje przede wszystkim oznaczanie poszczególnych czynników krzepnięcia i dokładne badanie czynności płytek krwi.
• Pełna morfologia krwi i rozmaz
  • w przypadku pojawienia się małopłytkowości w celu wykrycia podstawowej choroby hematologicznej
  • ocena wielkości i morfologii płytek krwi¹
• Badanie czynności płytek krwi za pomocą analizatora funkcji płytek (PFA)
• ocena pierwotnej hemostazy (trombocytopatia, vWS)
• lepiej odtwarzalne badanie w porównaniu z czasem krwawienia in vivo
• zidentyfikowanieZidentyfikowanie pacjentów z łagodnym vWS jednak nie zawsze jest możliwe, nawet przy użyciu tej metody.
• Podejrzenie zespołu von Willebranda, 
  • ImmunologiczneImmunoenzymatyczne oznaczanie antygenu vWF (nie należy oznaczać podczas urazów, zakażeń - można uzyskać wynik fałszywie zawyżony).
  • funkcjonalne określenie aktywności vWF (kofaktoraktywność kofaktora rystocetyny)
  • aktywność czynnika VIII
• Analiza jednoczynnikowa
  • oznaczanie pojedynczych czynników II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII i fibrynogenu

Środki i  zalecenia

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Stwierdzenie przez lekarza rodzinnego znacznej skłonności do krwawień
• Przy prawidłowych podstawowych wynikach badań laboratoryjnych wykonanych u lekarza rodzinnego i dalszym podejrzeniu klinicznym zwiększonej skłonności do krwawień⁴⁶

Lista kontrolna dotyczącaprzy skierowaniaskierowaniu do poradni specjalistycznej

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w  Deximed

• Skłonność do krwawień
• Zespół von Willebranda

Autorzy

• Anna Kamieńska, lekarz, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
• Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
• Michael Handke, profProf. dr med., specjalista chorób wewnętrznych, kardiologii i  intensywnej terapii, Fryburg Bryzgowijski