Definicja: Nabyta małopłytkowość spowodowana reakcją autoimmunologiczną przeciwko płytkom krwi i megakariocytom.
Częstość występowania: Chorobowość u dorosłych 9–26/100 000.
Objawy: Krwawienie głównie w obszarze skóry i błon śluzowych jamy ustnej/nosa, ale także układu moczowo-płciowego. Rzadko krwawienia wewnętrzne. Często zmęczenie jako objaw ogólny. Może również przebiegać bezobjawowo i zostać wykryta przypadkowo w wyniku przeprowadzenia badań laboratoryjnych z innych przyczyn.
Wyniki badania: Objawy krwawienia, zwłaszcza wybroczyny i krwawienie z błon śluzowych
Diagnostyka: rozpoznanie przez wykluczenie, izolowana małopłytkowość (liczba płytek <100 000/μl) z prawidłowymi parametrami leukocytów, erytrocytów i krzepnięcia
Leczenie: Indywidualna decyzja o strategii „watch and wait“ („czujna obserwacja") lub leczeniu farmakologicznym (zwłaszcza glikokortykosteroidami, agonistami receptora trombopoetyny), w razie potrzeby splenektomia
Informacje ogólne
Definicja
Małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest małopłytkowością nabytą, spowodowaną reakcją autoimmunologiczną przeciwko płytkom krwi i megakariocytom.
Rozpoznanie ITP wymaga zgodnie z międzynarodowymi kryteriami, by liczba płytek krwi w powtarzanych badaniach wynosiła <100 000/μl)
Terminologia: nazywana również chorobą Werlhofa od nazwiska niemieckiego lekarza Paula Gottlieba Werlhofa (1699-1767).
Częstość występowania
Chorobowość i zapadalność
chorobowość u dorosłych ok. 9–26/100 000
zapadalność 2–4/100 000 rocznie
Wiek
średni wiek dorosłych pacjentów około 60 lat
Płeć
W średnim wieku częściej chorują kobiety, od 60 roku życia mężczyźni.
Etiologia i patogeneza
Etiologia
Pierwotna ITP (80%) idiopatyczna - nie można zidentyfikować przyczyny choroby
Wtórna ITP (20%): wywołna np. przez zakażenia, choroby autoimmunologiczne, chłoniaki, leki
Patogeneza
Małopłytkowość nabyta, ITP nie jest dziedziczna.
Zmniejszenia liczby płytek krwi może być spowodowane przez kilka mechanizmów:
Autoprzeciwciała przeciwko różnym białkom powierzchniowym płytek krwi prowadzą do przedwczesnej fagocytozy płytek krwi przez układ monocytarno-fagocytarny (zwłaszcza w śledzionie).
bezpośrednia cytotoksyczność limfocytów T przeciwko płytkom krwi
zmniejszona produkcja płytek krwi spowodowana bezpośrednim uszkodzeniem megakariocytów, a także względnym niedoborem trombopoetyny (TPO)
W zależności od czasu trwania można wyróżnić małopłytkowość:
nowo rozpoznaną (< 3 miesiące)
przetrwałą (3–12 miesięcy)
przewlekłą (>12 miesięcy).
Obraz kliniczny
Objawy krwawienia
wybroczyny na kończynach dolnych (rzadziej na tułowiu i ramionach)
krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej i nosa
krwawienia z układu moczowo-płciowego, nasilone krwawienia miesiączkowe, silne krwawienia nawet przy niewielkich urazach
rozległe krwiaki / krwawienia do stawu raczej nietypowe dla ITP
Krwawienia wewnętrzne są rzadkie, np. krwotok śródmózgowy (<1%).>
Częstość występowania i nasilenie krwawień
20–30% pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i 30–40% pacjentów z przewlekłą ITP nie ma objawów krwawienia.
nierzadko tylko bezobjawowe, utajone krwawienia (mikrohematuria, dodatni wynik badania kału na krew utajoną)
W ITP skłonność do krwawień jest mniejsza niż w małopłytkowości z innej przyczyny.
Oprócz krwawień pacjenci są szczególnie narażeni na:
powikłania zakrzepowo-zatorowe
zakażenia po splenektomii.
Ponadto pacjenci z ITP często zgłaszają przewlekłe osłabienie, zmęczenie i zaburzenia depresyjne (zespół przewlekłego zmęczenia).
Czynniki predysponujące
Wtórną ITP mogą wywołać następujące choroby i czynniki:
ITP jest rozpoznaniem przez wykluczenie, nie ma badania potwierdzającego.
Do wstępnego rozpoznania zazwyczaj wystarczy:
wywiad lekarski
badanie przedmiotowe
badania laboratoryjne: Izolowana małopłytkowość (powtarzalnie liczba płytek <100 000/μl) przy prawidłowym poziomie leukocytów, erytrocytów i parametrów krzepnięcia.
U pacjentów bezobjawowych wyjaśnienie jest konieczne tylko wtedy, gdy liczba płytek krwi kilkakrotnie wynosi <100 000/μl lub jeśli występują zaburzenia w dwóch lub trzech liniach komórek krwi
Diagnostyka podstawowa przy podejrzeniu ITP w praktyce lekarza rodzinnego
Wywiad lekarski
obecne i wcześniejsze krwawienia
zakażenia
objawy, które mogą wskazywać na zaburzenie autoimmunologiczne (np. dolegliwości stawowe, objawy oczne, osutka, bóle mięśni, objawy zapalenia naczyń itp.)
objawy ogólne (gorączka >38oC bez uchwytnej przyczyny, poty nocne, niezamierzona utrata masy ciała)
leki (np. heparyna)
ciąża
choroba zakrzepowo-zatorowa (2-krotnie zwiększone ryzyko u pacjentów z ITP)
szczepienia
wywiad rodzinny/zawodowy
Badanie przedmiotowe
objawy krwawienia, również z błon śluzowych
objawy niedokrwistości (w przypadku krwawień od dłuższego czasu)
węzły chłonne
wielkość wątroby, śledziony
nieznaczna splenomegalia nie jest rzadkością u młodszych pacjentów; znaczna splenomegalia przemawia za inną przyczyną małopłytkowości
zmiany skórne
temperatura ciała
Badania laboratoryjne
morfologia krwi (EDTA i cytrynian w celu wykluczenia pseudotrombocytopenii)
badanie rozmazu krwi (wykonane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem hematologicznym)
wykluczenie cukrzycy przed ewentualną terapią glikokortykosteroidami
Mocz
badanie pod kątem mikrohematurii
Stolec
badanie na obecność krwi utajonej
Diagnostyka podstawowa przy podejrzeniu ITP, przeprowadzana u hematologa
Biopsja szpiku kostnego
opcjonalnie w ramach podstawowej diagnostyki: Jeśli ITP jest prawdopodobna na podstawie wywiadu lekarskiego, badania klinicznego i laboratoryjnego, biopsja szpiku nie jest bezwzględnie konieczna.
zalecana u starszych pacjentów w wieku ≥60 lat (rosnąca częstość rozpoznań różnicowych, takich jak chłoniak, mielodysplazja itp.)
poza tym zalecana w przypadku nietypowych objawów:
wywiad lekarski nietypowy dla ITP (np. objawy B: gorączka, poty nocne) lub nietypowe objawy kliniczne (np. powiększone węzły chłonne, hepatosplenomegalia)
Rozszerzona diagnostyka w przetrwałej/przewlekłej ITP
Badanie grupy krwi
do krew-karty - identyfikacyjnej karty grupy krwi - okazywanej w nagłym wypadku, przed zabiegami operacyjnymi
Elektroforeza białek i/lub immunoglobuliny w surowicy
przed leczeniem immunosupresyjnym lub splenektomią
Obrazowanie (USG, RTG, TK)
wykluczenie guzów litych, chłoniaków
Biopsja szpiku kostnego
przed splenektomią: wykluczenie rozpoznań różnicowych z największą możliwą pewnością przed nieodwracalną interwencją
Wskazanie do skierowania do specjalisty/hospitalizacji
Skierowanie do hematologa w celach diagnostycznych zwłaszcza w przypadku przetrwałej/przewlekłej ITP
Hospitalizacja w przypadku silnych krwawień
Leczenie
Cele leczenia
Unikanie krwawień i utrzymanie dobrej jakości życia
Cele leczenia mogą być zróżnicowane w zależności od stadium choroby:
nowo rozpoznana (często samoistna remisja)
powstrzymanie krwawień i wyleczenie, przy krótkim okresie leczenia akceptacja działań niepożądanych
przetrwała (rzadziej samoistna remisja)
powstrzymanie krwawień i wyleczenie; ponieważ leczenie częściej jest długotrwałe, staranniejsze rozważenie jego korzyści i działań niepożądanych.
przewlekła
skupienie się na jakości życia, w razie potrzeby z akceptacją przewlekłej małopłytkowości.
leczenie konieczne tylko w przypadku ciężkich krwawień, strategia „Watch and Wait“ możliwa również u pacjentów skąpo- lub bezobjawowych, uwzględnienie preferencji pacjenta
Ogólne informacje o leczeniu
Ustalanie wskazań wyłącznie na podstawie liczby płytek krwi jest niezgodne z aktualną wiedzą medyczną.
Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia i możliwe działania niepożądane terapii w kontekście ciężkości objawów pacjenta z małopłytkowością.
Im dłużej trwa ITP, tym mniej istotna w ustalaniu wskazań staje się liczba płytek krwi.
Nie ma wiążących zaleceń co to sposobu leczenia w przypadku niskiego poziomu płytek krwi i braku lub minimalnej skłonności do krwawień.
Należy omówić wszystkie opcje leczenia, w tym strategię „Watch and Wait“.
Nie należy nakłaniać pacjentów do jednego sposobu leczenia.
Nie powinno się także, po udzieleniu szczegółowych informacji odmawiać leczenia zgodnego z życzeniem pacjenta.
Kryteria, które należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji:
preferencje pacjenta, kompetencje zdrowotne, sytuacja psychospołeczna
ryzyko obrażeń podczas zajęć rekreacyjnych
Klasyfikacja krwawień
Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu należy wziąć pod uwagę nasilenie krwawień; do klasyfikacji stosuje się schemat WHO.
WHO 0:
brak krwawień
WHO I:
drobne krwiaki, wybroczyny
WHO II: klinicznie istotne krwawienie; nie wymagające transfuzji krwi
krwiaki, wybroczyny (>10 cm), krwawienie z nosa (>1 godz. lub wymagające zastosowania tamponady), krwawienie do siatkówki bez pogorszenia ostrości wzroku, krwawienia z pochwy (niezależnie od miesiączki, >2 podpaski/d), stolec smolisty, hematemeza, krwioplucie, krwiomocz, hematochezja, krwawienie do mięśni i stawów
WHO III: poważne krwawienia wymagające transfuzji krwi
WHO IV: niebezpieczeństwo trwałego uszczerbku na zdrowiu lub zgonu
krwawienia do siatkówki z pogorszeniem widzenia, krwotoki do OUN, krwotoki do innych narządów zagrażające ich funkcjonowaniu, krwotoki śmiertelne
Leczenie specjalistyczne
Leczenie pierwszego rzutu
Brak krwawienia lub niewielkie krwawienia (WHO 0-II)
Indywidualny wybór między strategią „Watch and Wait“ lub leczeniem glikokortykosteroidami
W przypadku liczby płytek krwi >20 000–30 000/µl raczej podejście wyczekujące, w przypadku niższej liczby płytek krwi raczej leczenie farmakologiczne
Glikokortykosteroidy: wybór glikokortykosteroidu i schematu leczenia powinien opierać się przede wszystkim na doświadczeniu lekarza, możliwe schematy to np.
prednizon 1–2 mg/kg masy ciała dziennie doustnie przez 1–2 tygodnie, następnie stopniowe zmniejszanie dawki
Podczas gdy w przeszłości leczenie było odstawiane bardzo powoli, obecnie czas trwania leczenia powinien wynosić maksymalnie 6 tygodni (mniej działań niepożądanych bez pogorszenia wskaźnika remisji)
deksametazon: 40 mg/d przez 4 dni, powtarzać co 2 tygodnie, max do 3 cykli
W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu i nawrotu po ponad 6 miesiącach można je zastosować ponownie.
Krwawienia ciężkie lub zagrażające życiu (WHO III-IV)
W leczeniu stosuje się głównie glikokortykosteroidy + dożylne immunoglobuliny.
Immunoglobuliny powodują stosunkowo szybki (lecz nietrwały) wzrost miana płytek krwi i dlatego powinny być stosowane w nagłych przypadkach.
W indywidualnych przypadkach stosowane są: koncentraty płytek krwi, agoniści receptora trombopoetyny, rytuksymab, splenektomia ratunkowa.
Leczenie drugiego rzutu
Po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu pacjentom z krwawieniami WHO 0–II można zaproponować leczenie drugiego rzutu (możliwa jest również strategia „Watch and Wait“).
W przypadku krwawień stopnia WHO III–IV zdecydowanie istnieje wskazanie do leczenia.
Jako leczenie drugiego rzutu są dostępne następujące możliwości:
Obie substancje u wielu pacjentów podnoszą liczbę płytek krwi do bezpiecznego poziomu
u >90% pacjentów co najmniej krótkotrwała odpowiedź, długotrwałe powodzenie leczenia u 30–90%
Po odstawieniu leku liczba płytek krwi często ponownie spada, ale nie zawsze.
fostamatynib - inhibitor SYK, dopuszczony do obrotu w 2020 r. (niedostępny w Polsce)
Dane porównawcze z innymi substancjami czynnymi, zwłaszcza TRA, nie są jeszcze dostępne.
Splenektomia
najwyższy wskaźnik trwałych remisji, tak że dalsze leczenie nie jest konieczne.
silne wskazanie przy krwawieniach stopnia WHO III–IV
Terapia trzeciego rzutu
W przypadku braku remisji lub wystąpienia nawrotu dostępna jest terapia trzeciego rzutu:
azatiopryna
cyklosporyna
cyklofosfamid
danazol
dapson (lek niedostępny w Polsce)
hydroksychlorochina
mykofenolan mofetylu
rytuksymab (skuteczny przed i po splenektomii)
Medycyna komplementarna
Ponad połowa pacjentów z przewlekłą ITP stosuje terapie komplementarne lub alternatywne, o co należy zapytać, również ze względu na możliwe interakcje.
Szczepienia
Pacjenci z ITP mogą otrzymywać wszystkie zalecane standardowe szczepienia, jedynie w przypadku leczenia immunosupresyjnego przeciwwskazane są żywe szczepionki.
Wydaje się, że szczepienia nie powodują u pacjentów z ITP nawrotów ani nasilenia małopłytkowości.
Wiele szczepionek pacjentom z niską liczbą płytek krwi można podawać podskórnie zamiast domięśniowo.
Przed planowaną splenektomią lub leczeniem rytuksymabem pacjenci powinni odpowiednio wcześnie otrzymać szczepionki przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influenzae typu B.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Powikłania
Ciężkie krwawienia
Żylna i tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (ryzyko zwiększone 2-krotnie w przypadku ITP)
Powikłania w przebiegu splenektomii, zwiększone ryzyko zakażenia po splenektomii
Działania niepożądane leczenia farmakologicznego
Przebieg i rokowanie
Często łagodny i samoograniczający się przebieg
Stosując obecnie dostępne terapie, u większości pacjentów można kontrolować chorobę lub nawet uzyskać trwałą remisję.
Od 1/3 do 2/3 pacjentów z przewlekłą ITP osiąga częściową lub całkowitą remisję, czasami nawet na lata.
Nie ma markerów umożliwiających wiarygodne prognozowanie przewlekłego przebiegu, czynnikami ryzyka są:
wiek >60 lat
bez wcześniejszej choroby podstawowej w wywiadzie lekarskim
początek stopniowy
nieznaczna skłonność do krwawień lub przypadkowy wynik badania u bezobjawowych pacjentów
brak odpowiedzi lub słaba odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu
W ostatnich latach rokowania poprawiły się przede wszystkim dzięki nowym agonistom receptora trombopoetyny, a śmiertelność u dorosłych spadła o połowę do 0–7%.
Definicja: Nabyta małopłytkowość spowodowana reakcją autoimmunologiczną przeciwko płytkom krwi i megakariocytom. Częstość występowania: Chorobowość u dorosłych 9–26/100 000.