Definicja: Nowotwór mieloproliferacyjny z trwale zwiększoną liczbą płytek we krwi z powodu monoklonalnej autonomicznej proliferacji szpikowej komórki macierzystej.
Częstość występowania: 1–2,5/100 000/rok, szczyt w wieku 50–70 lat.
Objawy: Często bezobjawowa. Zaburzenia mikrokrążenia z bólem głowy, zaburzeniami widzenia i bolesnym rumieniem kończyn, żylne i tętnicze epizody zakrzepowe, skłonność do krwawień.
Wyniki:Często w normie; czasami hepatosplenomegalia, bolesny rumień kończyn, objawy zakrzepicy.
Diagnostyka: Najpierw wykluczenie wtórnej nadpłytkowości na podstawie wywiadu, diagnostyki laboratoryjnej i instrumentalnej. Rozstrzygające są diagnostyka genetyczna i histologia szpiku kostnego.
Leczenie: Leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Zmniejszenie powikłań zakrzepowych poprzez hamowanie agregacji płytek krwi za pomocą ASA i leczenie cytoredukcyjne hydroksymocznikiem.
Informacje ogólne
Definicja
Trwale zwiększone stężenie płytek krwi z powodu monoklonalnej autonomicznej proliferacji mieloidalnej komórki macierzystej
Zaliczana do przewlekłych nowotworów mieloproliferacyjnych (myeloproliferative neoplasms — MPN, dawniej „przewlekłe zaburzenia mieloproliferacyjne”).
Częstość występowania
Zapadalność na nadpłytkowość samoistną szacuje się na 1–2,5/100 000/rok1.
Szczyt występowania w wieku 50–70 lat
Etiologia i patogeneza
Fizjologicznie trombopoeza jest regulowana przez różnicowanie i proliferację megakariocytów przez hormon kluczowy — trombopoetynę2.
W nadpłytkowości samoistnej dochodzi do uniezależnienia się od tego mechanizmu i występuje niezależna od cytokin zwiększona megakariopoeza i zwiększone wypłukiwanie płytek krwi do krwi obwodowej2.
Jest to monoklonalna proliferacja mieloidalnej komórki macierzystej krwi, która jest napędzana przez tzw. somatycznie nabyte mutacje kierujące3.
Najczęstsze mutacje występują w genach JAK2 (kinaza janusowa 2), CALR (kalretikulina) i w receptorze trombopoetyny (MPL).
„Potrójnie negatywna”: nie wykrywa się mutacji kierujących
10–12% przypadków
W badaniach wykryto mutacje w innych genach, takich jak TP53, ASXL1, IDH1/2, RAS lub PPM1D4.
ICD-10
D47 Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych
D47.3 Nadpłytkowość samoistna (krwotoczna)
D75 Inne choroby krwi i organów krwiotwórczych
D75.9 Choroby krwi i narządów krwiotwórczych, nieokreślone
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie ustala się zgodnie z kryteriami WHO z 2016 r. Z reguły w pierwszej kolejności wyklucza się wtórne (reaktywne) przyczyny nadpłytkowości. Histologia szpiku kostnego jest ważna na potrzeby różnicowania z innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi5.
liczba płytek krwi utrzymująca się >450 000/mcl we krwi obwodowej
typowa histologia szpiku kostnego: zwiększona liczba powiększonych dojrzałych megakariocytów w szpiku kostnym, brak nadmiernej proliferacji innych rodzajów komórek (granulopoeza, erytropoeza)
wykluczenie innych nowotworów szpiku (odpowiednie kryteria WHO nie są spełnione)
stwierdzenie mutacji JAK2, CALR lub MPL
kryteria drugorzędne:
stwierdzenie markera klonalnego
brak objawów nadpłytkowości reaktywnej
Aby ustalić rozpoznanie, muszą być spełnione wszystkie 4 kryteria główne lub 3 kryteria główne i 1 kryterium drugorzędne.
Krwawienie i zakrzepica w układzie tętniczym i żylnym są powikłaniami u pacjentów z nadpłytkowością samoistną — szczególnie u osób w wieku powyżej 60 lat, z innymi czynnikami ryzyka naczyniowego lub skrajną nadpłytkowością (>1 500 000/mcl).
zaburzenia mikrokrążenia w kończynach z bolesnym rumieniem kończyn (bolesne, piekące zaczerwienienie i obrzęk)
Mogą występować formy dysplastyczne ze zwiększoną ploidalnością.
w normie
Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego
Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych5,8.
Ze względu na koszty i częstotliwość podstawowa diagnostyka służy wykluczeniu wtórnej nadpłytkowości. Jeśli wyniki badań nie budzą zastrzeżeń, należy przeprowadzić dalsze badania w kierunku nadpłytkowości samoistnej.
„Potrójnie negatywna”: nie wykrywa się mutacji kierujących
10–12% przypadków
W tym przypadku przeprowadza się dodatkowe badanie na obecność onkogenu bcr-abl w celu wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej.
Histologia szpiku kostnego
W nadpłytkowości samoistnej wykazuje hiperplazję megakariocytów bez zwiększonej granulo- lub erytropoezy oraz brak lub niewielki wzrost (stopnia 0–1) włókien retikulinowych.
Może umożliwiać różnicowanie z innymi nowotworami szpiku. Z rokowniczego punktu widzenia ważne jest różnicowanie z przedwłóknieniową mielofibrozą, ponieważ powikłania występują częściej w tej drugiej jednostce4.
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku utrzymującej się lub wyraźnej nadpłytkowości bez podejrzenia wtórnej etiologii.
Leczenie
Cele leczenia
Zmniejszenie powikłań zakrzepowych i krwotocznych
Poprawa jakości życia
Do chwili obecnej nie istnieje żadna terapia powodująca wyleczenie; nie udowodniono również żadnych korzyści w zakresie przeżycia wynikających z leczenia4.
Leczenie cytoredukcyjne również nie może zatrzymać przebiegu choroby, a jedynie służy uniknięciu powikłań4,8,12.
Ogólne informacje o leczeniu
Należy wyważyć między efektami terapeutycznymi a możliwymi skutkami ubocznymi.
Leczenie zależy od indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowych.
Czynniki ryzyka powikłań zakrzepowych i krwotocznych:
wcześniejsze powikłania zakrzepowo-zatorowe lub poważne krwawienia
wiek >60 lat
płytki krwi >1 500 000/mcl
Interpretacja
bez czynników ryzyka i bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia, nikotynizm, dodatnie markery trombofilii): niskie ryzyko; obserwacja bez leczenia farmakologicznego
bez czynników ryzyka, ale dodatnie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: ryzyko średnie; hamowanie agregacji płytek krwi kwasem acetylosalicylowym
≥1 czynnik ryzyka: wysokie ryzyko; leczenie cytoredukcyjne (zobacz poniżej)
Zalecenia dla pacjentów
Ogólne środki zmniejszające ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
W takich przypadkach zaleca się wykonanie testu krzepnięcia poprzez oznaczenie kofaktora rystocetyny lub ilorazu aktywności vWF i stężenia antygenu vWF
Leczenie cytoredukcyjne
Wskazane dla pacjentów wysokiego ryzyka (≥1 czynnik ryzyka)
wcześniejsze powikłania zakrzepowo-zatorowe lub poważne krwawienia
Celem jest zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów, a tym samym zmniejszenie ryzyka zdarzeń zakrzepowych8.
Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od hydroksymocznika i przechodzi na inną substancję, jeśli wystąpi nietolerancja lub brak odpowiedzi.
Hydroksymocznik
zazwyczaj leczenie pierwszego rzutu
Zmniejsza ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów wysokiego ryzyka12,15.
Działania niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego z niedokrwistością i leukopenią, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, ból głowy i wtórne nowotwory złośliwe, takie jak białaczki lata później, dlatego terapia u młodych pacjentów czasami nie jest zalecana4,12.
Anagrelid
alternatywne leczenie, szczególnie dla młodszych pacjentów
bez działania białaczkotwórczego
Kontrowersyjne jest, czy anagrelid jest równie skuteczny jak hydroksymocznik w zmniejszaniu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wyniki badań w tym zakresie były sprzeczne4.
Konwersję do mielofibrozy obserwuje się w 4–11% przypadków po 15 latach.
Początkowe różnicowanie między małopłytkowością samoistną a przedwłóknieniową mielofibrozą może być trudne, co wyjaśnia wyższe wskaźniki transformacji w przeszłości4.
Przy skrajnej nadpłytkowości >1 000 000/mcl niedrożności tętnic występowały rzadziej18.
Rokowanie
Ponieważ jest to powoli postępująca, przewlekła choroba, a powikłania można dobrze leczyć za pomocą leków, rokowania są dobre.
Pacjenci z nadpłytkowością samoistną mają normalną lub nieznacznie skróconą oczekiwaną długość życia.
Mediana przeżycia wynosi 20 lat. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 60 lat wynosi ona 33 lata19.
Dalsze postępowanie
Kliniczna kontrola przebiegu, w tym pytania dotyczące typowych objawów klinicznych (zdarzenia zakrzepowe, zaburzenia mikrokrążenia) i morfologia krwi z rozmazem
częstość postępowania w zależności od obrazu klinicznego
w początkowej fazie w niewielkich odstępach czasu (co 1–2 tygodnie)
w fazie stabilnej co 4–12 tygodni
badanie rozmazu krwi co 6 miesięcy
Coroczne badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, w tym pomiar wielkości śledziony
Badanie histologiczne szpiku kostnego powtórzyć tylko w przypadku podejrzenia transformacji choroby.
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjentów?
Sekcję opracowano na podstawie tego źródła literaturowego8.
Jest to nowotwór układu krwiotwórczego, ale stosunkowo łagodny.
Chorzy mają prawie normalną średnią oczekiwaną długość życia.
Główne ryzyko polega na wystąpieniu niedrożności naczyń krwionośnych i krwawień. Przy nagłej duszności, obrzęku nóg, bólu w klatce piersiowej itp. należy poszukać pomocy lekarskiej w trybie nagłym.
W rzadkich przypadkach choroba może postępować. W ciągu 15 lat u około 5–10% pacjentów rozwija się bliznowacenie szpiku kostnego z narastającą niedokrwistością (osteomielofibroza); u około 3% pacjentów rozwija się bardziej złośliwa postać raka krwi (ostra białaczka szpikowa).
Choroba jest spowodowana występowaniem zmian genetycznych w komórkach krwiotwórczych. Ponieważ mutacje te rozwijają się dopiero w trakcie życia, nie można ich odziedziczyć; tj. nie jest to choroba dziedziczna i nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na nią u biologicznych dzieci.
Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, Wollan PC, Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol 1999;61:10-15. PubMed
Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev 2001;15:159-166. PubMed
Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol. 2016 Jan;91(1):50-8. PubMed PMID: 26492355. PubMed
Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018 Jan 10;8(1):2. PubMed PMID: 29321520. PubMed
Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al; British Committee for Standards in Haematology. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149:352-375. PubMed
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 May 19; 127(20): 2391-405. PubMed
Barbui T, Thiele J, et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev. 2016 Nov;30(6):453-459. PubMed PMID: 27341755. PubMed
Rumi E, Cazzola M. How I treat essential thrombocythemia. Blood. 2016 Nov 17;128(20):2403-2414. PubMed PMID: 27561316. PubMed
Kesler A, Ellis MH, Manor Y, Gadoth N, Lishner M. Neurological complications of essential thrombocytosis (ET). Acta Neurol Scand 2000;102:299-302. PubMed
Wright CA, Tefferi A. A single institutional experience with 43 pregnancies in essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2001;66:152-159. PubMed
Buss DH, Cashell AW, et al. Occurrence, etiology, and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med. 1994 Mar;96(3):247-53. PubMed PMID: 8154513. PubMed
Finazzi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, Barbui T. Second malignancies in patients with essential thrombocythaemia treated with busulphan and hydroxyurea: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Br J Haematol 2000;110:577-583. PubMed
Alvarez-Larrán A, Cervantes F, et al. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood. 2010 Aug 26;116(8):1205-10; quiz 1387. PubMed PMID: 20508163. PubMed
Squizzato A, Romualdi E, et al. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;(4):CD006503. doi:10.1002/14651858.CD006503.pub3. Review. PubMedPMID: 23633335. PubMed
Cortelazzo S, Finazzi G, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995 Apr 27;332(17):1132-6. PubMed PMID: 7700286. PubMed
Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001;97:863-866. PubMed
Cerquozzi S, Tefferi A. Blast transformation and fibrotic progression in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a literature review of incidence and risk factors. Blood Cancer J. 2015 Nov 13;5:e366. doi: 10.1038/bcj.2015.95. PubMed PMID: 26565403. PubMed
Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood 2011.
Tefferi A, Guglielmelli P, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014 Oct 16;124(16):2507-13; quiz 2615. PubMed PMID: 25037629. PubMed
Griesshammer M, Bangerter M, Sauer T, Wennauer R, Bergmann L, Heimpel H. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med 1999;245:295-300. PubMed
Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004; 350: 1211-9. PubMed
Harrison CN, Campbell PJ, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med.2005 Jul 7;353(1):33-45. PubMed PMID: 16000354. PubMed
Gisslinger H, Gotic M, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013 Mar 7;121(10):1720-8. PubMed PMID: 23315161. PubMed
Barbui T, Finazzi G, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012 Dec 20;120(26):5128-33; quiz 5252. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067. PubMed PMID: 23033268. PubMed
Passamonti F, Rumi E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004 Nov 15;117(10):755-61. PubMed PMID: 15541325. PubMed
Bazzan M, Tamponi G, Schinco P, et al. Thrombosis-free survival and life expectancy in 187 consecutive patients with essential thrombocythemia. Ann Hematol 1999;78:539-543. PubMed
Autor*innen
Dietrich August, Dr. med., Arzt, Freiburg im Breisgau
Definicja: Nowotwór mieloproliferacyjny z trwale zwiększoną liczbą płytek we krwi z powodu monoklonalnej autonomicznej proliferacji szpikowej komórki macierzystej.