Połączone przyczyny trombofilii (dziedziczne/nabyte)
W indywidualnych przypadkach ryzyko zakrzepicy jest dodatkowo zwiększane przez łączne występowanie różnych przyczyn:
połączenie czynników dziedzicznych, np. mutacja czynnika V nierzadko wiąże się z innymi wadami dziedzicznymi, takimi jak niedobór antytrombiny/białka C/białka S lub mutacją protrombiny G20210A
połączenie czynników dziedzicznych z czynnikami nabytymi, np. istniejąca wcześniej dziedziczna trombofilia u pacjentów z nowotworami
Częstość występowania
Zmiany dziedziczne
Współczynnik chorobowości trombofilii w populacji europejskiej
Przeciwciała antyfosfolipidowe występują u 1–2% populacji ogólnej i 5–15% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.
Wzrost ryzyka z powodu dziedzicznych trombofilii
Pierwsza manifestacja
Dziedziczne trombofilie sprzyjają pierwszej manifestacji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Nawet jeśli bezwzględne ryzyko jest ogólnie uważane za niskie, w indywidualnych przypadkach może być ono znacznie zwiększone, np. u homozygotycznych nosicieli oporności na APC45.
W zależności od indywidualnego defektu istnieje szeroki zakres wzrostu względnego ryzyka; można wyróżnić „silne” i „słabe” trombofilie.
Względne ryzyko zakrzepowe dla różnych wad wynosi:
oporność na APC homozygotyczna: 50–100
niedobór antytrombiny: 20–50
oporność na APC + mutacja protrombiny: 20
niedobór białka S: 5–12
niedobór białka C: 7–10
oporność na APC heterozygotyczna: 5–10
utrzymujący się podwyższony poziom czynnika VIII: 5
mutacja protrombiny G20210A heterozygotyczna: 3
Należy wziąć pod uwagę, że wady o szczególnie wysokim ryzyku występują rzadko, podczas gdy zmiany o niskim ryzyku względnym są często obecne w populacji.
Ryzyko nawrotu w przypadku dziedzicznej trombofilii
Tylko nieznacznie zwiększone ryzyko nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej z powodu najczęstszych przyczyn: heterozygotycznej mutacji czynnika V Leiden i heterozygotycznej mutacji protrombiny G20210A.
Znacznie zwiększone ryzyko nawrotu z powodu rzadszych ciężkich niedoborów antytrombiny, białka C lub białka S.
W przypadku rzadkich homozygotycznych mutacji czynnika V i protrombiny nie ma rzetelnych danych dotyczących ryzyka nawrotu.
Ryzyko nawrotu przy nabytej trombofilii
Znacząco zwiększone ryzyko nawrotu w zespole antyfosfolipidowym
ICD-10
D68 Inne zaburzenia krzepnięcia
D75 Inne choroby krwi i organów krwiotwórczych
I80 Zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył
I87 Inne patologie żył
Diagnostyka różnicowa
Oporność na APC (oporność na aktywowane białko C, mutacja czynnika V Leiden)
Przeciwciała antyfosfolipidowe stanowią heterogenną grupę przeciwciał przeciwko kompleksom fosfolipidowo-białkowym.
Występuje w kontekście pierwotnej (izolowany zespół w ponad 50% przypadków) lub wtórnej (głównie przy toczniu rumieniowatym układowym) choroby autoimmunologicznej
Częste występowanie zakrzepicy żylnej i tętniczej oraz powikłań ciążowych u matki i dziecka (częste poronienia)
Rozpoznanie przy co najmniej jednym kryterium klinicznym i jednym kryterium laboratoryjnym:
kryteria kliniczne
epizod zakrzepowy
śmierć wewnątrzmaciczna morfologicznie prawidłowego płodu w 10. tygodniu ciąży lub później
wykrycie antykoagulantu toczniowego w osoczu w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
podwyższone miano przeciwciał antykardiolipinowych w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
podwyższone miano przeciwciał przeciwko beta-2 glikoproteinie w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
Diagnostyka
Podstawowe aspekty diagnostyki trombofilii
Diagnostyka w kierunku trombofilii jest obecnie wykonywana częściej niż jest to uzasadnione istniejącymi danymi i zaleceniami.
W rzeczywistości diagnostyka trombofilii tylko w stosunkowo niewielu przypadkach wpływa na decyzję o czasie trwania leczenia przeciwkrzepliwego po żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.
Genetycznie uwarunkowane ryzyko zakrzepicy zwykle objawia się do około 50. roku życia; w późniejszym wieku (kiedy występuje większość zakrzepic) trombofilia ma jedynie niewielkie znaczenie.
Przy określaniu czasu trwania leczenia przeciwkrzepliwego czynniki kliniczne są na ogół ważniejsze niż parametry laboratoryjne56.
Dlatego pacjenci z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową nie powinni być poddawani badaniom bez selekcji67.
Wyjaśnienie jest przydatne, jeśli wynik ma wpływ na procedurę terapeutyczną.
W indywidualnych przypadkach wiedza na temat trombofilii może być pomocna dla pacjentów w radzeniu sobie z chorobą.
W szczególności nie zaleca się wykonywania testów na zdrowych osobach, ponieważ
konsekwencje terapeutyczne nie są obecnie jasne.
W przypadku pozytywnego wyniku testu może pojawić się niepewność i strach.
Wskazania do diagnostyki
Obecnie nie ma międzynarodowego konsensusu co do tego, kiedy należy przeprowadzić diagnostykę trombofilii.
Diagnostykę trombofilii należy rozważyć w następujących sytuacjach:
nieprowokowane zakrzepice, zwłaszcza w młodszym wieku
Bez określania dalszych markerów, ponieważ ich znaczenie nie zostało udowodnione.
Czas diagnostyki w kierunku trombofilii
Na określenie niektórych parametrów trombofilii może mieć wpływ świeża zakrzepica lub stosowanie leków przeciwkrzepliwych, co należy wziąć pod uwagę przy wyborze czasu badania.
Diagnostykę w kierunku czynnika V Leiden- i mutacji protrombiny można przeprowadzić w dowolnym momencie.
W przypadku świeżej zakrzepicy może dojść do przejściowego spadku poziomu białka C, białka S i antytrombiny.
W razie potrzeby parametry te należy sprawdzić ponownie w późniejszym czasie.
Późniejsza diagnostyka powinna zostać przeprowadzona najwcześniej 2 miesiące po zakrzepicy.
Jeśli rozpoznanie zostanie ustalone w późniejszym czasie, należy na krótko przerwać leczenie przeciwkrzepliwe:
w przypadku leczenia NOAC (nowymi antykoagulantami doustnymi — novel oral anticoagulant) i prawidłowej czynności nerek: 2 dni przerwy
przy leczeniu antagonistą witaminy K: 10–14 dni przerwy (przy zakładanym zwiększonym ryzyku nawrotu ewentualnie pomostowanie heparyną drobnocząsteczkową bez wpływu na parametry trombofilii)
Antykoncepcja i trombofilia
Zwiększone ryzyko zakrzepicy w przypadku trombofilii jest dodatkowo zwiększone przez stosowanie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych78.
Środki antykoncepcyjne nowszej generacji mogą prowadzić do nabytej oporności na APC89.
W większości przypadków szczegółowy wywiad osobisty i rodzinny jest wystarczający do oceny profilu ryzyka i wyboru metody antykoncepcji.
Należy również ocenić inne czynniki predysponujące do wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (zobacz również artykuły Zakrzepica żył głębokich i Zatorowość płucna).
Nie zaleca się przeprowadzania ogólnych badań przesiewowych w kierunku trombofilii przed zastosowaniem doustnej antykoncepcji.
Badanie powinno być wykonywane tylko w przypadku pozytywnego wywiadu rodzinnego i/lub wywiadu w kierunku choroby zakrzepowo-zatorowej.
Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010; 149:824. PubMed
Undas.A. Stany nadkrzepliwości ( trombofilie) 2007-2012 w: Interna Szczeklika 2023, Medycyna Praktyczna , Kraków 2023; s: 2007-2012.
Federman DG, Kirsner RS. Rewiew article: An update on hypercoagulable disorders. Arch Intern Med 2001; 161: 1051-1056. PubMed
Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technology Assessment 2006; 10: 1-75. doi:10.3310/hta10110 http://dx.doi.org/10.3310/hta10110" href="http://dx.doi.org/10.3310/hta10110" target="_blank">DOI
Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, Christella M et al. Low-dose oral contraceptives and aquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study. The Lancet 1999; 354: 2036-40. The Lancet
Levine JS, Branch DW, Rauch J: The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002 Mar 7; 346(10): 752-63. PubMed
Myones BL, McCurdy D: The antiphospholipid syndrome: immunologic and clinical aspects. Clinical spectrum and treatment. J Rheumatol 2000 Apr; 27 Suppl 58: 20-8.
Greaves M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. The Lancet 1999; 353: 1348-53. The Lancet
Autor*innen
Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
Trombofilia to zbiorcze określenie wrodzonej lub nabytej nadkrzepliwości ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej1. Z trombofilią wiąże się szereg genetycznych zaburzeń stężenia lub funkcji układu krzepnięcia, wśród istotnych klinicznie są2:
oporność na APC (oporność na aktywowane białko C spowodowana mutacją genu czynnika V Leiden)
niedobór antytrombiny
niedobór białka C
niedobór białka S
mutacja protrombiny G20210A (zwiększone stężenie protrombiny)
podwyższony poziom czynnika VIII w osoczu (prawdopodobnie dziedziczny)