Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Zespół von Willebranda

Streszczenie

  • Definicja: Dziedziczna koagulopatia spowodowana niedoborem lub uszkodzeniem czynnika von Willebranda.
  • Częstość występowania: Współczynnik chorobowości około 1%, ale formy objawowe wymagające leczenia tylko 1:8500–1:50 000.
  • Objawy: Krwawienia z błon śluzowych i przedłużone krwawienia pooperacyjne.
  • Wyniki: Zwykle brak jest nieprawidłowości klinicznych, ewentualnie krwiaki, plamica i kliniczne objawy niedokrwistości, zwłaszcza u kobiet (miesiączka krwotoczna).
  • Diagnostyka: Laboratoryjna diagnoza chemiczna oparta na niedoborze lub niewystarczającej czynności czynnika von Willebranda.
  • Terapia: Unikanie kwasu acetylosalicylowego i innych leków przeciwzakrzepowych. W przypadku krwawienia lub w przedoperacyjnej profilaktyce krwawienia w zależności od rodzaju — desmopresyna lub koncentraty z vWF i czynnikiem VIII.

Informacje ogólne

Definicja

  • Najczęstsze wrodzone zaburzenie krzepnięcia
  • Niejednorodna grupa obrazów chorobowych o różnym stopniu skłonności do krwawień
  • Przyczyną jest brak lub uszkodzenie czynnika von Willebranda (von Willebrand factor — vWF).
    • Białko, które pośredniczy w adhezji płytek krwi i służy jako cząsteczka nośnikowa, a tym samym stabilizator czynnika VIII1.
  • Często objawia się u kobiet jako krwotok miesiączkowy, ale także częstymi krwawieniami z nosa2 lub cięższymi krwawieniami pooperacyjnymi3.
  • Choroba została po raz pierwszy opisana przez fińskiego pediatrę Erika von Willebranda w 1926 r.

Częstość występowania

  • Nie jest to rzadka choroba, ale większość przypadków ma przebieg subkliniczny4.
  • Chorobowość wynosi około 0,82–1,3%.
    • współczynnik chorobowości objawowych pacjentów wymagających leczenia 1:8500–1:50 0005

Etiologia i patogeneza

  • Wrodzony zespół von Willebranda jest zwykle dziedziczony w sposób autosomalny dominujący.
  • Nabyty zespół von Willebranda jest bardzo rzadki i występuje u około 1 na 100 000 osób6 — często objawia się już istniejąca choroba7.

Fizjologia

  • Synteza vWF odbywa się w śródbłonku naczyniowym i megakariocytach.
  • vWF jest uwalniany przez płytki krwi i komórki śródbłonka po ich aktywacji i wiąże się w krwiobiegu z czynnikiem VIII, wydłużając jego okres półtrwania. Okres półtrwania vWF wynosi około 12 godzin.
  • W urazach naczyniowych vWF pośredniczy również w adhezji płytek krwi do odsłoniętego kolagenu8.
  • Czynnik VII również jest uwalniany przez vWF i umożliwia tworzenie trombiny i skrzepów fibryny.

Patofizjologia

  • Koagulopatia jest spowodowana niedoborem lub całkowitym brakiem czynnika von Willebranda (typ 1 i 3) lub funkcjonalnie wadliwą cząsteczką vWF (typ 2), co jest kodowane przez gen na chromosomie 129.
  • Czynnik von Willebranda jest wymagany do adhezji płytek krwi do macierzy podśródbłonkowej w ścianach naczyń i jest cząsteczką nośnikową dla czynnika VIII w osoczu.
    • Płytki krwi przylegają do macierzy podśródbłonkowej za pośrednictwem vWF, który wiąże się z glikoproteiną Ib za pośrednictwem specjalnego receptora.
    • Płytki krwi łączą się za pośrednictwem fibrynogenu, który wiąże się z glikoproteinami IIb i IIIa za pośrednictwem innego receptora.
  • W przypadku braku lub nieprawidłowego działania vWF tworzenie się czopu płytkowego jest zatem zakłócone1.

Podtypy zespołu von Willebranda10

  • Typ 1: 60–80% przypadków
    • Ilościowe zmniejszenie vWF, przy czym dostępny vWF funkcjonuje normalnie.
    • Również ilość czynnika VIII może ulec zmniejszeniu.
    • dziedziczony w sposób autosomalny dominujący
  • Typ 2: 10–30% przypadków
    • jakościowe zaburzenie tworzenia białka vWF
    • dziedziczony w sposób autosomalny dominujący
  • Typ 3: 1–5% przypadków
    • Dziedziczenie autosomalne recesywne, w którym pacjenci homozygotyczni nie wytwarzają białka vWF.
    • Obraz kliniczny może być bardzo ciężki.
  • Nabyty zespół von Willebranda: rzadko
    • powstawanie autoprzeciwciał, np. w chorobach rozrostowych szpiku
    • wyleczenie możliwe dzięki leczeniu choroby podstawowej11

Czynniki predysponujące

  • Genetyka

ICD-10

  • D68.0 Choroba von Willebranda

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Jeśli występuje nieprawidłowa, nawracająca skłonność do krwawień i zostanie stwierdzony wydłużony czas krwawienia, podejrzewa się to rozpoznanie.
  • Rozpoznanie potwierdza się przez oznaczenie czynnika von Willebranda.

Diagnostyka różnicowa

  • Wrodzone zaburzenie płytek krwi
    • Zespół Bernarda-Souliera
    • Trombastenia Glanzmanna
      • bardzo czerwone krwiaki („plamy po dżemie wiśniowym”)
  • Nabyta dysfunkcja płytek krwi
    • leczenie farmakologiczne
    • przy chorobach szpiku kostnego, wątroby lub nerek
  • Hemofilia A lub B

Wywiad lekarski

  • Mężczyźni i kobiety chorują z podobną częstością.
    • Kobiety częściej zwracają klinicznie uwagę ze względu na miesiączki krwotoczne i większą widoczność krwiaków przy bardziej odsłoniętej skórze8.
  • Większość przypadków przebiega łagodnie (typ 1).
  • Typowe objawy to przedłużone krwawienia pooperacyjne i krwawienia z błon śluzowych.
    • krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, miesiączka krwotoczna12
    • Większość krwawień jest łagodna lub umiarkowana.
  • Samoistne krwawienie do stawów lub mięśni występuje prawie wyłącznie w typie 3.
    • W osoczu występuje znacznie zmniejszona ilość czynnika VIII, ponieważ brakuje czynnika von Willebranda, który służy jako cząsteczka nośna dla czynnika VIII.
  • Czy choroba wystąpiła niedawno?
    • Może być spowodowana nabytym zaburzeniem krzepnięcia.
  • Wywiad rodzinny?
    • dziedziczna predyspozycja

Badanie przedmiotowe

  • Oznaki krwiaków lub niedokrwistości?
  • Petocje są nietypowe i nie należy się ich spodziewać.

Badania uzupełniające

  • Testy przesiewowe to aPTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, Cephotest), czas protrombinowy (PT-INR) i liczba płytek krwi.
    • zwykle prawidłowa liczba płytek krwi, prawidłowy INR i nieznacznie wydłużony aPTT
  • Czas krwawienia nie jest ani czuły, ani swoisty dla wykrywania niewielkiego niedoboru czynnika von Willebranda1.
  • Diagnostyka
    • Rozpoznanie jest ustalanie na podstawie wykazanego niedoboru lub zaburzenia działania13.
    • całkowita ilość antygenu vWF w osoczu
      • w typie 1 i 3 — zmniejszona
    • działanie vWF
      • test aktywności kofaktora rystocetyny
        • zdolność osocza do aglutynacji normalnych płytek krwi po dodaniu rystocetyny
      • w typie 2 — zmniejszona
        • 4 podtypy, różnicowanie za pomocą elektroforezy żelowej
    • poziom czynnika VIII w osoczu
      • Zwykle zmniejszony, koreluje ze stopniem skłonności do krwawień.
      • w typie 3 — znacznie obniżony
  • Płytki krwi i rozmaz krwi są zwykle prawidłowe.
  • Uwaga:
    • Poziomy antygenu vWF różnią się znacznie i wzrastają np. w przypadku stresu.
      • Do ostatecznego wykluczenia lub potwierdzenia rozpoznania zaleca się powtórzenie testu po 2 tygodniach8.
    • Antygen vWF jest fizjologicznie obniżony nawet o 40% u pacjentów z grupą krwi 0, dlatego zawsze korelacja z grupą krwi.

Diagnostyka specjalistyczna

  • Niewymagana

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • Przy ciężkich objawach krwawienia lub niepewności co do ryzyka krwawienia konieczne jest rozpoczęcie leczenia.
  • Skierowanie na badanie hematologiczne przed zabiegami chirurgicznymi (w tym stomatologicznymi) w celu ustalenia profilaktyki krwotoków8.

Leczenie

Cele leczenia

  • Zapobieganie krwotokom
  • Zatrzymanie krwawienia
  • Zapobieganie powikłaniom w wyniku krwawienia

Ogólne informacje o leczeniu

  • W większości przypadków nie jest konieczne leczenie inne niż unikanie kwasu salicylowego.
  • Leczenie aktywnego krwawienia lub przed zabiegami inwazyjnymi

Leczenie farmakologiczne

  • Desmopresyna
    • zasada działania: uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka i uwalnianie czynnika krzepnięcia krwi VIII z wątroby
      • dlatego w większości przypadków jest skuteczna tylko w przypadku typu 1
      • w przypadku lekkich krwawień lub przedoperacyjnie
    • Aby zapewnić odpowiednią reakcję, pacjentowi należy podać dawkę testową i zmierzyć odpowiedź antygenu vWF.
    • zalecenie dotyczące dawkowania
      • 0,3-0,4 mcg/kg masy ciała przez 30 min dożylnie
      • albo donosowo 300 mcg (2 rozpylenia) u pacjentów w wieku >12 lat i o masie ciała >50 kg
    • czas działania 8–10 godzin
    • Druga dawka jest przydatna dopiero po 48 godzinach, ponieważ miejsce magazynowania vWF musi się ponownie napełnić.
  • Kwas traneksamowy
    • W przypadku krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej przydatne są płyny do płukania z kwasem traneksamowym.
  • Koncentrat czynnika von Willebranda/czynnika VIII lub rekombinowany czynnik vWF
    • przy typie 2 i 3

Zapobieganie

  • Kwas acetylosalicylowy zwiększa skłonność do krwawień, a osoby z zespołem von Willebranda powinny unikać zawierających go preparatów.
  • Zmniejszenie skłonności do krwawień podczas ciąży i podawania estrogenów jest typowe (wyjątkiem jest typ 3).
    • zwiększone poziomy vWF przy zwiększonym poziomie estrogenu
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne o wydłużonym czasie działania

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Zespół von Willebranda bardzo rzadko ma ciężki przebieg, a samoistne hemartrozy występują prawie wyłącznie w typie 3.
  • Choroba może zmieniać się w czasie, tak że skłonność do krwawień jest czasami bardziej, a czasami mniej wyraźna.
    • Zwłaszcza u kobiet, ponieważ estrogen zwiększa poziom vWF8.

Powikłania

  • Krwiaki i plamica, często
  • Ciężkie krwawienia, np. hemartrozy, rzadko
    • prawie tylko przy typie 3

Rokowanie

  • W typie 1 poziom vWF wzrasta wraz z wiekiem14.
  • W typie 2 poziom vWF nie wzrasta wraz z wiekiem, a u starszych pacjentów częściej występują objawy krwawienia14.
  • Ogólnie rokowanie jest bardzo dobre.
    • Większość przypadków jest łagodna, a w ciężkich przypadkach leczenie substytucyjne jest zwykle skuteczne.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

Quellen

Literatur

  1. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand's disease. N Engl J Med 2004; 351: 683-94. PubMed
  2. Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical manifestations and complications of childbirth and replacement therapy in 385 Iranian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000; 111: 1236-9. PubMed
  3. Yawn BP, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009; 80: 1261-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood 1987; 69: 454-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Goudemand J, Veyradie A. Von Willebrand disease. Paris, Orphanet 2009. www.orpha.net
  6. Kumar S, Pruthi RK, Nichols WL. Acquired von Willebrand disease. Mayo Clin Proc 2002; 77: 181-7. PubMed
  7. Veyradier A, Jenkins CS, Fressinaud E, et al. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost 2000; 84: 175-82. PubMed
  8. Pollak ES. von Willebrand Disease. Medscape, last updated Dec 30, 2019. emedicine.medscape.com
  9. Mancuso DJ, Tuley EA, Westfield LA, et al. Structure of the gene for human von Willebrand factor. J Biol Chem 1989; 264: 19514-27. PubMed
  10. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb Haemost 1994; 71: 520-5. PubMed
  11. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014; 167(4): 453-65. www.ncbi.nlm.nih.gov
  12. Warner PE, Critchley HO, Lumsden MA, et al. Menorrhagia I: measured blood loss, clinical features, and outcome in women with heavy periods. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1216-23. www.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Miller CH, Haff E, Platt SJ, et al. Measurement of von Willebrand factor activity. J Thromb Haemost 2003; 1: 2191-7. PubMed
  14. Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BA, et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12(7): 1066-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 1. Diagnosis, comprehensive care and assessment. Can Med Assoc J 1995; 153: 19. www.ncbi.nlm.nih.gov
  16. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Hemophilia and von Willebrand's disease: 2. Management. Can Med Assoc J 1995; 153: 147. www.ncbi.nlm.nih.gov
  17. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL et al. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr 1993; 123: 893-8. PubMed
  18. Titani K, Kumar S, Takio K, et al. Amino acid sequence of human von Willebrand factor. Biochemistry 1986; 25: 3171-84. PubMed
  19. Hoyer LW, Shainoff JR. Factor VIII-related protein circulates in normal human plasma as high molecular weight multimers. Blood 1980; 55: 1056-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  20. Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem 1998; 67: 395-424. PubMed
  21. Wise RJ, Dorner AJ, Krane M, Pittman DD, Kaufman RJ. The role of von Willebrand factor multimers and propeptide cleavage in binding and stabilization of factor VIII. J Biol Chem 1991; 266: 21948-55. PubMed

Autoren

  • Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
D680
Blutungsneigung; Koagulationsstörung; Gerinnungsstörung; Willebrand-Syndrom; van-Willebrand-Faktor; vWF; Blutungen; Blutungszeit; Thrombozytenfunktion; Thrombozytenstörung; Willebrand-Jürgens-Syndrom; Willebrand Syndrom; Willebrandsyndrom; Willebrand Jürgens Syndrom
Zespół von Willebranda
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: Dziedziczna koagulopatia spowodowana niedoborem lub uszkodzeniem czynnika von Willebranda. Częstość występowania: Współczynnik chorobowości około 1%, ale formy objawowe wymagające leczenia tylko 1:8500–1:50 000.
Medibas Polska (staging)
Zespół von Willebranda
/link/a3437e24ab6147169c365125e1297e9c.aspx
/link/a3437e24ab6147169c365125e1297e9c.aspx
zespol-von-willebranda
SiteDisease
Zespół von Willebranda
K.Reinhardt@gesinform.de
Kj.Reinhardt@gesinformmroz@konsylium24.depl
pl
pl
pl