Definicja: Złośliwe choroby komórek macierzystych szpiku kostnego z dysplastycznym i nieefektywnym wytwarzaniem komórek krwi z cytopenią obwodową (niedokrwistość/małopłytkowość/granulocytopenia). W większości przypadków przyczyny są nieznane; możliwe przyczyny obejmują leki cytostatyczne, niskie dawki promieniowania i niektóre organiczne substancje chemiczne.
Częstość występowania: Zapadalność wynosi około 4–5/100 000 osób rocznie i rośnie wraz z wiekiem.
Objawy: Na początku często żadnych lub tylko łagodne, nieswoiste objawy. Początkowe rozpoznanie często ustalane wskutek przypadkowo wykrytej niedokrwistości. Nasilające się objawy niedokrwistości, takie jak duszność, niedociśnienie, tachykardia, zmęczenie. Ewentualnie krwotoki skórne i zwiększona skłonność do zakażeń.
Wyniki: Bladość, ewentualnie spleno- lub hepatomegalia, petocje, powiększone węzły chłonne.
Diagnostyka: Morfologia krwi: niedokrwistość z niską liczbą retikulocytów, ewentualnie neutropenia. Rozmaz szpiku kostnego zwykle potwierdza rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS), jednak dokładna klasyfikacja może być trudna.
Terapia: Różne podejścia terapeutyczne w zależności od ryzyka progresji choroby, wieku i sprawności chorego. Jedyną możliwością wyleczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. W leczeniu farmakologicznym stosuje się m.in. leki immunosupresyjne i immunomodulujące, kwas walproinowy, azacytydynę i inne leki cytostatyczne. Chemioterapia jest przydatna tylko u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (myelodysplastic syndrome — MDS) wysokiego ryzyka, którzy nie mogą zostać poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych. Jako uzupełnienie można stosować erytropoetynę, erytrocyty lub substytucję płytek krwi. Chelatory żelaza zapobiegają przeładowaniu żelazem u pacjentów poddawanych wielokrotnym transfuzjom.
Informacje ogólne
Definicja
Niejednorodna grupa złośliwych chorób komórek macierzystych
Dysplastyczna i nieefektywna produkcja komórek krwi prowadząca do:
cytopenii obwodowej z niedokrwistością i/lub granulocytopenią i/lub małopłytkowością — oraz —
Pierwotny zespół mielodysplastyczny występuje rzadko u osób w wieku poniżej 50 lat.
Etiologia i patogeneza
Patogeneza
Nabyta wada multipotencjalnych komórek macierzystych
Skutkuje zaburzeniem dojrzewania z dysplazją w jednej lub kilku liniach komórkowych.
Zidentyfikowano szereg genów, których ekspresja przyczynia się do złośliwej transformacji komórek.
Onkogeny te uzyskują swój potencjał transformacyjny w wyniku mutacji somatycznych swoich nietransformujących odpowiedników, tzw. protoonkogenów, wysoce konserwatywnych genów, które zwykle odgrywają kluczową rolę we wzroście i różnicowaniu komórek.
Degeneracja protoonkogenów do onkogenów może być indukowana przez różne czynniki:
zmiany strukturalne w korespondujących genach
translokacje chromosomowe
mutacje w elementach regulacyjnych ekspresji genów
Silna proliferacja komórek krwiotwórczych sprzyja występowaniu takich mutacji.
Choroba jest uważana za przednowotworową.
Pierwotny zespół mielodysplastyczny
Nie można z całą pewnością wykryć czynnika szkodliwego.
Dotyczy to ok. 90% wszystkich przypadków MDS.
Wtórny zespół mielodysplastyczny
Wtórne nowotwory po radioterapii i/lub chemioterapii
szczególnie wysokie ryzyko w przypadku połączenia leków alkilujących i radioterapii (np. w leczeniu chłoniaków)
średni okres utajenia do wystąpienia MDS: 2–6 lat
Specjalna postać po narażeniu na promieniowanie lub toksyny
Długoletnie narażenie na benzen lub inne węglowodory cykliczne, np. rozpuszczalniki
grupy zawodowe, których problem dotyczy częściej
personel stacji benzynowej
personel lotnisk narażony na działanie kerozyny
malarze i lakiernicy
Narażenie na promieniowanie jonizujące
zrzucenie bomb atomowych na Japonię w 1945 r.
wypadek reaktora w Czarnobylu w 1986 r.
często MDS, które szybko przekształcały się w ostre białaczki
Przewlekła białaczka mielomonocytowa (chronic myelomonotic leukemia — CMML) i niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowych syderoblastów i małopłytkowością (refractory anemia with ring sideroblasts and with thrombocytosis — RARS-T) mają zarówno cechy mielodysplastyczne, jak i mieloproliferacyjne. Zgodnie z klasyfikacją WHO2 nie są one zatem przypisane ani do MDS, ani do białaczek szpikowych, ale do kategorii pośredniej — nowotworów mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych.
ewentualnie substytucja erytrocytów lub trombocytów
Chemioterapia jest ewentualnością u pacjentów z MDS wysokiego ryzyka, u których nie jest możliwy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allogenic stem cell transplantation — allo-SCT) jest jedyną metodą leczenia i jest wskazany u pacjentów wysokiego ryzyka z dobrą wydolnością.
Leczenie farmakologiczne
Leki wskazane do leczenia
leki immunosupresyjne: cyklosporyna A i globulina antytymocytarna3 przy:
Warunkami wstępnymi wysokiego odsetka odpowiedzi (75%) są niski poziom erytropoetyny w surowicy <200 (500) mu ml, niskie miesięczne zapotrzebowanie na transfuzje (≤2 koncentraty krwinek czerwonych 8 tygodni) i dobre rokowanie w odniesieniu do mds (>IPSS niskie lub pośrednie -1).
zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego (American Society of Clinical Oncology — ASCO)4 czynniki stymulujące erytrocyty tylko przy MDS niskiego ryzyka z poziomem erytropoetyny ≤500 jm/l
luspatercept
aktywator dojrzewania erytrocytów
U pacjentów z MDS z syderoblastami z bardzo niskim, niskim lub średnim ryzykiem, u których nie wystąpiła zadowalająca reakcja na leczenie erytropoetyną lub którzy nie nadają się do takiego leczenia.
lenalidomid
pochodna talidomidu
przy MDS niskiego ryzyka z delecją na chromosomie 5 (5q)
wynik IPSS 0 = najlepsze rokowanie; 2,5–3,5 = najgorsze rokowanie
W porównaniu z podstawową wersją IPSS IPSS-R umożliwia silniejsze zróżnicowanie różnych parametrów, uwzględnia zakres cytopenii i wpływ różnych zmian chromosomalnych. Na tej podstawie wyróżnia się 5 kategorii ryzyka6.
Dalsze postępowanie
Po zakończeniu leczenia w szpitalu
Cele dalszej opieki lekarza rodzinnego
wykrywanie na czas nawrotów i powikłań
zapobieganie zakażeniom i ewentualne leczenie
określanie potrzeb w zakresie transfuzji
terapia wspomagająca z naciskiem na jakość życia
Regularne kontrole morfologii krwi
przy znaczących zmianach w hematopoezie: biopsja szpiku kostnego
Szczepienia po indywidualnej konsultacji z oddziałem leczącym
u osób powyżej 60. roku życia szczepienie przeciwko pneumokokom po 1 roku, następnie co 6 lat
Coroczne szczepienie przeciwko grypie, jeśli to konieczne, więcej informacji — zobacz artykuł Grypa.
W ciągu pierwszych 2 lat po przeszczepieniu komórek macierzystych należy unikać szczepień żywych i doustnych.
wskazania do obfitego stosowania (nawet w przypadku drobnych zakażeń), szczególnie w razie neutropenii
nie profilaktycznie
Ewentualnie transfuzje
koncentraty krwinek czerwonych
Postępowanie należy dostosować do stanu klinicznego, nie do poziomu Hb: objawy sercowo-płucne niedokrwistości? typowe dla niedokrwienia zmiany w EKG? niewystarczająca saturacja tlenem (mieszana saturacja żylna SvO2 <50%, mleczan>2 mmol/l + kwasica)?
Wyjątek: u pacjentów z MDS z ciężką chorobą wieńcową i/lub innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi, wartość Hb powinna być utrzymywana powyżej 10 g/dl.
koncentraty płytek krwi
tylko przy klinicznych objawach krwotoku
Należy spodziewać się klinicznie istotnego krwawienia przy liczbie płytek krwi <10 nl.>
Nawet w przypadku niskiej liczby płytek krwi nie należy przeprowadzać profilaktycznych transfuzji, jeśli to możliwe (uwaga: alloimmunizacja!). Wyjątek: gorączka lub ciężkie zakażenie.
ewentualnie kwas traneksamowy w celu złagodzenia krwawienia
w razie wątpliwości należy skonsultować się z ośrodkiem hematoonkologicznym prowadzącym leczenie pacjenta
Neukirchen J, Schoonen WM, Strupp C et al: Incidence and prevalence of myelodysplastic syndromes: data from the Düsseldorf MDS-registry. Leuk Res 35:1591-1596, 2011. DOI:10.1016/j.leukres.2012.04.006 DOI
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. In: WHO/IARC Classification of Tumours, 4th Edition, Volume 2. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2016. publications.iarc.fr
Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure asssociated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 2002;137:156-63. Annals of Internal Medicine
Bohlius J, Bohlke K, Castelli R et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Adv 2019; 3: 1197-1210. PMID: 30971397 PubMed
van der Helm LH, Alhan C, Wijermans PW, et al. Platelet doubling after the first azacitidine cycle is a promising predictor for response in myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) and acute myeloid leukaemia (AML) patients in the Dutch azacitidine compassionate named patient programme. Br J Haematol 2011; 155: 599-606. PubMed
Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120:2454−2465. PMID: 22740453 PubMed
Autor*innen
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Definicja: Złośliwe choroby komórek macierzystych szpiku kostnego z dysplastycznym i nieefektywnym wytwarzaniem komórek krwi z cytopenią obwodową (niedokrwistość/małopłytkowość/granulocytopenia). W większości przypadków przyczyny są nieznane; możliwe przyczyny obejmują leki cytostatyczne, niskie dawki promieniowania i niektóre organiczne substancje chemiczne.