Ostra białaczka szpikowa

Streszczenie

• Definicja: Nowotworowa proliferacja komórek szpikowych ze zwiększoną liczbą komórek progenitorowych (blastów) w szpiku kostnym, ewentualnie z uwalnianiem do krwi obwodowej.
• Częstość występowania: Zapadalność w  skali roku wynosi około 3–4 przypadki na 100  000 osób i wzrasta wraz z wiekiem.
• Objawy: Typowe objawy to zmęczenie i znużenie, częste zakażenia dróg oddechowych i spontaniczne krwawienia pod skórą i z błon śluzowych.
• WynikiBadanie fizykalne: Badanie może ujawnić bladość, krwawienieplamicę i wybroczyny na skóryrze, powiększenie węzłów chłonnych i łagodną hepatosplenomegalię.
• Diagnostyka: Obraz kliniczny, badania laboratoryjne, w tym badanie szpiku kostnego.
• Leczenie: Dostosowane do ryzyka protokoły leczenia (ewentualnie w ramach badań klinicznych) w zależności od typu ostrej białaczki szpikowej (acute myleoid leukemia — AML), biologicznego wieku pacjenta i chorób współistniejących; mogą obejmować czystą chemioterapię skojarzoną lub również allogenicznyallogeniczne przeszczepprzeszczepianie komórek macierzystych (stem cell transplant — SCT) w trakcie leczenia.

Informacje ogólne

• Całą sekcję opracowano na podstawie tegoniniejszego źródła literaturowego:¹.

Definicja

• ZOstre białaczki szpikowe (acute myleoid leukemia - AML) - złośliwy nowotwór mielopoetycznej części układu krwiotwórczego ze zmiennym uczestnictwem mieloidalnych linii komórkowych, dominujacych w szpiku i krwi, a także mogących tworzyć nacieki w różnych narządach upośledzając ich czynność.²
• Niejednorodne zaburzenie klonalne krwiotwórczych komórek progenitorowych (komórek blastycznych) i rzadziej komórek macierzystych
  • zaburzenie różnicowania komórek
  • zaburzenie regulacji proliferacji^3-4
• Przed wprowadzeniem skutecznych leków choroba zwykle prowadziła do śmiercizgonu w ciągu 1 roku z powodu zakażeń, krwawień i naciekania narządów.
• Podział na poszczególne grupy na podstawie morfologii i histochemii (zobacz poniżej)²⁵

Częstość występowania

• Zapadalność ok. 3–4/ przypadki na 100. 000 osób
• Wzrasta wraz z  wiekiem.
  • u pacjentów >>70 lat: zapadalność >>1/ przypadek na 1000 osób
  • Mediana wieku w szwedzkimchwili rejestrzerozpoznania dorosłychwynosi pacjentów:65 72 latalat^32,6

Etiologia i  patogeneza

• Cała sekcja została opracowana na podstawie tychniniejszego źródedła literaturowychliteraturowego:^1,7-8.
• Pochodzenie: patologiczna proliferacja klonalnych komórek szpikowych
  • głównie w wysoce proliferacyjnej puli progenitorów (tzn. CD34+/CD38+)
  • rzadziej w puli komórek macierzystych (tzn. CD34+/CD38-)
• Proliferujący klon przerasta zdrowy szpik kostny i prowadzi do obniżenia ubytku zdrowej hematopoezy. Powoduje to:
  • granulocytopenię  (podatność na zakażenie, posocznicę)
  • małopłytkowość (skłonność do krwawień)
  • niedokrwistość (duszność, obniżoną wydajnowydolność)
• Różne istotne rokowniczo aberracje cytogenetyczne
  • Translokacjetranslokacje genów, np. :
    • translokacje t(8;21), t(15;17)
    • inwersja inv(16)
  • aberracje numeryczne, np. :
    • trisomia 8
    • monosomia 7
  • zmiany złożone (>>3 powtarzające się aberracje chromosomowe w jednym klonie)
• Heterogeniczność klonalna
  • Nawet u jednej osoby chorej choroba może obejmować genetycznie różne podklony.
  • U około 50% pacjentów oprócz dominującego klonu głównego występuje co najmniej jeden inny podklon.
  • Proporcje różnych klonów mogą zmieniać się w trakcie trwania choroby.
  • We krwi obwodowej zmiany genów są często wykrywalne tylko w komórkach złośliwych.^1,47.
• Prawie zawsze co najmniej 1 mutacja w jednej z 9 grup funkcjonalnych krytycznych dla transformacji:
  1. aktywujące mutacje transdukcji sygnału (FLT3, KIT, KRAS, NRAS, itp.).
  2. mutacje mieloidalnych czynników transkrypcyjnych (RUNX1, CEBPA, itp.)
  3. fuzje genów czynników transkrypcyjnych (PML-RARA, MYH11-CBFB, itp.)
  4. mutacje modyfikatorów chromatyny (MLL-PTD, ASXL1, itp.)
  5. mutacje w kompleksie kohezyny (SMC1S i inne)
  6. mutacje spliceosomu
  7. mutacje w genach supresorowych nowotworów (TP53, WT1 itp.)
  8. mutacje NPM1
  9. mutacje w genach metylacji DNA (TET1, TET2, IDH1, IDH2, DNMT3B, DNMT1, DNMT3A)

Czynniki predysponujące

• Narażenie na:
  • promieniowanie jonizujące⁵⁹
  • benzeny i inne rozpuszczalniki organiczne
  • produkty naftowe
  • farby
  • tlenek etylenu (zatwierdzony do sterylizacji urządzeń medycznych i do 1990 r. do fumigacji środków spożywczych)  
  • herbicydy i środki owadobójcze
• Palenie⁶¹⁰
  • zwiększone ryzyko AML w porównaniu z osobami niepalącymi
    • u aktywnych palaczy o 40%
    • u byłych palaczy o 25%
  • Ryzyko koreluje z ilością wypalanych papierosów.
  • równie często u  kobiet i  u  mężczyzn
• Leczenie cytostatykami⁷¹¹, np. :
  • lekami alkilującymi
    • początek białaczki 4–6 lat po narażeniu
    • aberracje chromosomów 5 i/lub 7
  • inhibitory topoizomerazy II
    • antracykliny, antrachinony, epipodofilotoksyny
    • początek białaczki 1–3 lat po narażeniu
    • często aberracje chromosomu 11 w prążku q23
    • ewentualnie zrównoważona translokacja t(1,17)
• U niektórych pacjentów AML wykazuje związek z zespołami mielodysplastycznymi (MDS), np. :
  • MDS w  wywiadzie
  • typowa dla MDS morfologia lub cytogenetyka
• Czynniki dziedzicznegenetyczne?
  • zwiększone ryzyko w przypadku wrodzonych nieprawidłowości chromosomalnych (np. trisomii 21 lub niedokrwistości Fanconiego)
  • Rodzinna kumulacja nie została udowodniona ponad wszelką wątpliwość.

ICD-10

• C92 Białaczka szpikowa
  • C92.0 Ostra białaczka szpikowa
  • C92.2 Podostra białaczka szpikowa
  • C92.4 Ostra białaczka promielocytowa
  • C92.5 Ostra białaczka szpikowo-monocytowa
  • C92.7 Inna białaczka szpikowa
  • C92.9 Białaczka szpikowa, nieokreślona

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Definiujące chorobę (różnicowanie z MDS)
  • odsetek komórek blastycznych ≥20% we krwi obwodowej lub szpiku kostnym
• Typowe wyniki badań laboratoryjnych
  • krew obwodowa
    • cytopenia (niedokrwistość i/lub neutropenia i/lub małopłytkowość) lub pancytopenia  
    • w dalszym przebiegu leukocytoza u około 60% pacjentów (uwagaUWAGA: leukostaza, szczegóły w sekcji Przebieg, powikłania i rokowanie)  
    • rzadziej przebiegi aleukemiczne z prawidłową lub nawet obniżoną liczbą leukocytów (głównie w przypadku AML wtórnej lub związanej z leczeniem oraz u starszych pacjentów)
    • ewentualnie wykrywanie — głównie białaczkowych — komórek blastycznych, niezależnie od liczby leukocytów
  • biopsja aspiracyjna, trepanobiopsja, rozmaz  szpiku kostnego (silnie zwiększona liczba komórek blastycznych)^12-13 i badanie cytologiczne
  • morfologia
  • cytochemia
  • immunofenotypowanie
  • cytogenetyka i genetyka molekularna
• Typowy obraz kliniczny (często tylko nieswoiste objawy na początku)
  • niedokrwistość
  • skłonność do krwawień
  • podatność na zakażenia, w tym grzybicze²
• Ewentualnie objawy pozaszpikowe (częste w AML różnicowanych na mielomonocytowe/monoblastyczne). 
  • nacieki skórne
  • białaczka opon mózgowo-rdzeniowych
  • przerost dziąseł
  • nacieki w śledzionie i wątrobie

Klasyfikacja WHO

• Cała sekcja została opracowana na podstawie tegoniniejszego źródła literaturowego:⁸¹⁴.
• Klasyfikacja WHO dzieli AML według etiologii na podstawie cytogenetycznej i molekularno-genetycznej charakterystyki komórek białaczkowych obecnych w szpiku kostnym. Na podstawie tego podziału chorobę można obecnie sklasyfikować u ponad 50% pacjentów. Jest to znacznie więcej niż w przypadku dominujących kryteriów morfologicznych poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB (francusko-amerykańsko-brytyjskiej).^1,43,95,7,15.
• Ostra białaczka szpikowa z nawracajdefiniującymi nieprawidłowościami 
   cytogenetycznymi
  • AML z t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • AML z inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • APL (ostra białaczka promielocytowa, FAB M3) z t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • AML z t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
  • AML z t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  • AML z inv(3)(q21q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, MECOM
  • AML (megakarioblastyczna) z t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
  • jednostka tymczasowa: AML z BCR-ABL1
  • AML z mutacją NPM1
  • AML ze zmutowanym CEBPA
  • jednostka tymczasowa: AML z mutacją RUNX1
• Ostra białaczka szpikowa ze zmianami zwipowiązanymi z mielodysplazją
• Nowotwory szpiku związane z leczeniem
• Ostra białaczka szpikowa bez dodatkowej kategorii
  • AML z minimalnym zrróżnicowaniem (FAB M0)
  • AML bez dojrzewania (FAB M1)
  • AML z dojrzewaniem (FAB M2)
  • ostra białaczka szpikowo-monocytowamielomonocytowa (FAB M4)
  • ostra białaczka monoblastyczna/monocytowa (FAB M5a, b)
  • ostra erytroleukemiabiałaczka erytroidalna (FAB M6)
    • czysta erytroleukemia
    • erytroleukemia, erytroidalna/mieloidalna
  • ostra białaczka megakarioblastyczna (FAB M7)
  • ostra białaczka bazofilowa
  • ostra szpikowica uogólniona z mielofibrozą (syn.synonim: ostra mielofibroza; ostra mieloskleroza)
• Mięsak mieloidalny (syn.synonim: pozaszpikowy guz mieloidalny; mięsak granulocytarny; zieleniak)
• Proliferacje mieloidalne w zespole Downa (związane z trisomią 21)
  • białaczka szpikowa związana z zespołem Downa
  • przejściowa nieprawidłowa mielopoeza (syn.synonim: przejściowy zespół mieloproliferacyjny)
• Ostre białaczki o niejasnejniejednoznacznym przynależnościpochodzeniu do liniiliniowym
  • ostra białaczka niezróżnicowana
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym i t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym i (v;11q23); rearanżacja MLL/KMT2A
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym, B/mieloidalna (bliżej nieokreślona)
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym, T/mieloidalna (bliżej nieokreślona)

Diagnostyka różnicowa

• Ostra białaczka limfatyczna
• Zespoły mielodysplastyczne
• Niedokrwistość aplastyczna
• Chłoniaki białaczkowe, np. :
  • przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) w chłoniaku nie-Hodgkina (NHL).
• Zespoły mieloproliferacyjne, np. :
  • przewlekła białaczka szpikowa
  • Czerwienicaczerwienica prawdziwa
• Zakażenia wirusowe, np. :
  • parwowirusem B19, np. :
    
    • rumień zakaźny (erythema infectiosum)
    • przemijający przełom aplastyczny
    • zespół grudkowo-krwotoczny „rękawiczek i skarpetek”
    • przewlekła aplazja czerwonokrwinkowa
  • wirusem Epsteina-Barr (EBV)
  • cytomegalowirusem (CMV)
  • HIV
• Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 (niedokrwistość złośliwa)
• Niedokrwistość z niedoboru folianów (kwasu foliowego)

Wywiad lekarski

• AML zwykle rozpoczyna się podostro, z poniższymi objawami:
  • niedokrwistościąć
    • znużenie/zmęczenie
    • częstoskurcz
    • bladość
  • granulocytopeniągranulocytopenia
    • częste zakażenia górnych dróg oddechowych
    • zakażenia skóry
  • trombocytopenia
    • skłonność do krwawień podskórnych (petocje, wybroczyny)
    • Krwawieniekrwawienie z błony śluzowej
    • Miesimiesiączka krwotoczna
    • krwawienie z nosa
• Częste, ale nieswoiste objawy:
  • znużenie
  • zmęczenie
  • gorączka o nieznanej przyczynie
• U niektórych pacjentów występują:
  • ból głowy
  • nudności i wymioty (naciekanie opon mózgowo-rdzeniowych)
  • zaburzenia widzenia
  • wysypka skórna
  • bóle kości i stawów
• U 50% pacjentów objawy występująpowały w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoznaniem.
• Choroby współistniejące?
  • ocena np. na podstawie wyniku HCT-CI

Badanie przedmiotowe

• Często znacznie pogorszony stan ogólny stan fizyczny.
  • kwantyfikacja wedługocena statusu sprawności wwedług skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
• Bladość związana z niedokrwistością
• Krwotoki skórne
  • petocje
  • wybroczyny
  • krwiaki
• Utrzymujące się zakażenia
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Umiarkowana hepatosplenomegalia
• Ewentualnie owrzodzenia błony śluzowej, np. afty, uaktywnienie opryszczki²
• Wrażliwość na ból przy badaniu palpacyjnym kości, zwłaszcza mostka i kości piszczelowej.
• Objawy leukostazy (zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu związane z leukocytozą >100 000/mcl)²

Badania uzupełniające w  gabinecie lekarza rodzinnego

• Morfologia krwi bez rozmazu i z rozmazem
• Możliwe podwyższone OB, kwas moczowy i LDH
• Koagulologia (objawy koagulopatii ze zużycia, DIC?)
• Badanie moczu
• W  razie potrzeby test ciążowy
• Wirusowe zapalenie wątroby (HBV, HCV) i serologia HIV
• RTG klatki piersiowej
• EKG
• Echo serca
• Czynność płuc
• USG jamy brzusznej

Badanie rozmazu krwi

• Dominacja leukocytarnych komórek progenitorowych o podobnej morfologii — białaczkowych komórek blastowych — z pałeczkami Auera
• eozynofile zawierające w cytoplazmie ziarnistości przypominające igły
• patognomoniczna dla AML
• występuje u 20–30% pacjentów

Diagnostyka specjalistyczna

RozmazBiopsja i rozmaz szpiku kostnego u hematoonkologa

• Hiperkomórkowy i zdominowany przez komórki blastyczne (>>20%)
• Histochemiczne metody barwienia mogą potwierdzić, że białaczka pochodzi z komórek szpikowych, np. barwienie peroksydazą.
• Klasyfikacja według WHO na podstawie badań cytogenetycznych i molekularnych badań genetycznych
• cytogenetykiCytogenetyka
  • FISH (fluorescence in situ hybridisation) - fluorescencyjna hybrydyzacja in situ
  • jeśli analiza cytogenetyczna nie przyniesie skutku, wtedy stwierdzenie:
    • translokacji, takich jak RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL), EVI1
    • utraty chromosomu 5q, 7q lub 17p
• Genetyka molekularna (mutacje)
  • NPM1
  • CEBPA
  • RUNX1
  • FLT3 (wewnętrzne duplikacje tandemowe (ITD), iloraz mutant : typ dziki)
  • TKD (kodon D853 i I836)
  • TP53
  • ASXL1
• Genetyka molekularna (rearanżacje genów)
  • PML-RARA
  • CBFB-MYH11
  • RUNX1-RUNX1T1
  • BCR-ABL1
• Przed allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych
  • typowanie HLA (ewentualnie również rodzeństwa)
  • status CMV

Dalsze badania  

• W większości przypadków diagnostyka obrazowa nie jest konieczna.
• Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są wskazane w przypadku klinicznego podejrzenia objawów pozaszpikowych.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia ostrej białaczki osoby dotknięte chorobąpacjenta należy niezwłocznie skierować do ośrodka hematoonkologicznego.
• Objawy alarmowe
  • nowo rozwinięta skłonność do samoistnych krwawień
  • niedokrwistość
  • utrata masy ciała
  • nawracające zakażenia
  • niedokrwistość wraz z leukopenią i małopłytkowością

Leczenie

Cele leczenia

• Warunkiem wstępnym wyleczenia lub znacznej poprawy przeżywalności jest osiągnięcie jak najpełniejszej i całkowitej remisji^1,47. Mają tu zastosowanie następujące kryteria remisji:
  • stan morfologicznie wolny od białaczki (morphologic leukemia-free state — MLFS)
    

    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%><5%

    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej
  • morfologiczna całkowita remisja (complete remission — CR)

    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%><5%

    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile ≥1000/mcl i płytki krwi ≥100  000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej
  • morfologiczna całkowita remisja z niepełną regeneracją (CRi/CRp)

    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%><5%

    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile <1000 mcl (cri) i lub płytki krwi><100 000 mcl (crp)>
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej
  • cytogenetyczna całkowita remisja (CRc)

    • CR z brakiem aberracji cytogenetycznej wykrywanej przy początkowym rozpoznaniu

  • całkowita remisja molekularna (CRm)

    • CR bez zmiany molekularnej wykrywanej przy początkowym rozpoznaniu

  • całkowita remisja z częściową regeneracją hematologiczną (CRh)
    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%><5%
    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile ≥500/mcl i płytki krwi ≥50  000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej
  • częściowa remisja (PR)

    • zmniejszenie liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym do 5–25%

    • neutrofile ≥1000/mcl i płytki krwi ≥100  000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej
  • nawrót po CR

    • Zwiększenie liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym do ≥5% lub liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej, którego nie można wytłumaczyć reaktywną regeneracją obrazu krwi, albolub 

    • pozaszpikowa manifestacja AML.

Planowanie leczenia

• Decyzję należy podjąć wspólnie z  pacjentem
• W w sposób dostosowany do ryzyka.
• WedługUwzględnienie wieku biologicznego (wydolności) pacjenta i chorób współistniejących
• +Różne protokoły dla różnych grup AML
  • Wiele nowszych terapii znajduje się w fazie testówbadań klinicznych.
  • Leczenie w ramach badań klinicznych jest często uzasadnione.
• Sekwencja podstawowa:
  1. Terapiaterapia indukcyjna
  2. terapia konsolidacyjna
  3. terapia reindukcyjna
  4. chemioterapia podtrzymująca remisję
• U ok. U około 60–80% pacjentów otrzymujących leczenie indukcyjne dochodzi do remisji. Odsetek 5-letniego braku nawrotów wynosi ok.około 30–40 %.
• Nowo zdiagnozowani pacjenci z AML powinni być zgłaszanikierowani do doświadczonego ośrodka leczenia w celu określenia optymalnej strategii leczenia.

Leczenie pierwotne młodszych pacjentów

• Ta grupa wiekowa obejmuje pacjentów w wieku biologicznym poniżej 60–65 lat i bez chorób współistniejących lub z niewielką ich liczbą.
• Leczenie składa się z dwóch faz: leczenia indukcyjnego i konsolidującego.¹⁰³.

Chemioterapia indukcyjna

• Należy rozpocząć jak najszybciej po potwierdzeniu rozpoznania.
  • Opóźnienie terapii o więcej niż 5 dni u młodszych pacjentów z AML prowadzi do znacznego pogorszenia rokowania i wyników leczenia.¹¹¹⁶.
• Standardowa kombinacja (schemat 3+7)
  • Wlewwlew cytarabiny (Ara-C) przez 7 dni — i —
  • 3-dniowe leczenie antracykliną/antracenedionem, np. :
    • daunorubicyną
    • idarubicyną
    • mitoksantronem
• Leczenie prowadzi do potencjalnie zagrażającej życiu granulocytopenii, małopłytkowości i aplazji szpiku kostnego trwających 2–4 tygodni.
  • W tym czasie konieczne są transfuzje czerwonych krwinek i płytek krwi, aby zapobiec krwawieniom.
  • W celu zapobiegania zakażeniom stosuje się antybiotyk o szerokim spektrum działania.
  • Wielu chorych wymaga żywienia pozajelitowego.

Terapia konsolidacyjna (terapia po remisji)

• Wszyscy pacjenci po osiągnięciu całkowitej remisji wymagają leczenia konsolidującego, w przeciwnym razie należy spodziewać się szybkiego nawrotu AML.
• Terapia konsolidacyjna może być prowadzona przy użyciu cytarabiny w wysokich dawkach lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
  • Wybór terapii konsolidującej opiera się na profilu ryzyka AML i ogólnym stanie fizycznym pacjenta.
  • Wysokodawkowa chemioterapia mieloablacyjna z autologicznym przeszczepem ma podobnie niską śmiertelność związaną z leczeniem jak wysokodawkowa cytarabinacytarabiną i jest czasami stosowana jako alternatywna opcja konsolidacji.
    • W porównaniu z przeszczepem allogenicznym ryzyko nawrotu przy tej opcji jest jednak znacznie zwiększone, a jej wyższośćprzewaga w zakresie całkowitego przeżycia w porównaniu z wysoką dawką cytarabiny nie została jeszcze wykazana.
• Chemioterapia konsolidacyjna cytarabiną
  • Poza badaniami naukowymiklinicznymi pacjenci z korzystnym ryzykiem cytogenetycznym, tj. t(8;21) lub inv(16), powinni otrzymać chemioterapię konsolidacyjną wysoką dawką cytarabiny (high-dose cytarabine — HDAC), ponieważ ta opcja ma wysokie prawdopodobieństwo osiągnięcia długotrwałej remisji.
  • Dotyczy to również pacjentów z prawidłowym kariotypem i mutacją NPM1 bez współistniejącej mutacji FLT3-ITD.
  • Choroba tych pacjentów może być monitorowana poprzez pomiar minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease — MRD) w oparciu o zmutowany NPM1, a w przypadku nawrotu molekularnego można zastosować koncepcję ratunkową, najlepiej obejmującą allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• AllogenicznyAllogeniczne przeszczepprzeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (hematopoietic stem cell transplantation — HSCT)

  • Pacjenci z niekorzystną cytogenetyką lub genetyką molekularną (ASXL-1, TP53, RUNX1) albo mutacją FLT3-ITD z wysoką gęstością mutacji, mają wysokie ryzyko nawrotu i powinni jako terapię po remisji otrzymać allogeniczny HSCT.

  • Ponieważ wyniki przeszczepu zależą od ryzyka choroby, ryzyka przeszczepu i chorób współistniejących, pacjenci ci powinni być zgłaszani do ośrodka transplantacyjnego na wczesnym etapie, nawet jeśli są w gorszym stanie ogólnym lub mają choroby współistniejące, aby móc podjąć decyzję co do tego wskazania wspólnie z zespołem transplantacyjnym.

    • Przeszczep komórek macierzystych ma skutki uboczne, a ryzyko śmiertelności związanej z tym procesem wynosi 15–20% u młodszych pacjentów w pierwszej remisji — jest to wyższa śmiertelność niż w przypadku intensywnej chemioterapii.
    • Indywidualne ryzyko śmiertelności jest obliczane przy użyciu systemu punktacji, który uwzględnia choroby współistniejące, wiek i typ dawcy.
  • U pacjentów ze średnim ryzykiem cytogenetycznym i brakiem korzystnych markerów molekularnych (NPM1, CEBPAdm) należy — poza badaniami przy dostępności identycznego pod względem HLA rodzeństwa lub identycznego pod względem HLA niespokrewnionego dawcy — dążyć do allogenicznego HSCT.
    • Pacjenci bez dawcy, z istotnymi chorobami współistniejącymi lub w złym stanie klinicznym, powinni otrzymać, jeśli to możliwe, chemiokonsolidację z 2–3 cyklami cytarabiny w wysokich dawkach.
    • Alternatywnie u kwalifikujących się pacjentów bez dawcy identycznego pod względem HLA należy rozważyć allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych od rodzinnego dawcy haploidentycznego pod względem HLA.
  • Dawca i biorca komórek macierzystych powinni przed przeszczepem zostać zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, HibHaemophilus influenzae typu B i pneumokokom.
• Leczenie podtrzymujące
  • Po terapii indukcyjnej obejmującej wysokie dawki Ara-C comiesięczna mielosupresyjna terapia podtrzymująca przez okres do 3 lat; możena osiągnąć równoważne wyniki terapeutyczne w porównaniu z innymi formami konsolidacji, chociaż skutkuje to znacznie dłuższym czasem trwania leczenia.

  • Możliwym standardem chemioterapii dla młodszych pacjentów poza badaniami naukowymiklinicznymi, jest zaadaptowany protokół CALGB (4 pięciodniowe cykle cytarabiny w dużych dawkach, a następnie 4 miesięczne cykle daunorubicyny i cytarabiny).

Starsi sprawni pacjenci

• Ta grupa wiekowa obejmuje pacjentów w wieku biologicznym powyżej 60–65 lat i bez chorób współistniejących lub z niewielką ich liczbą.
• Ponieważ zarówno odsetki remisji, jak i długotrwałe remisje zmniejszają się wraz z wiekiem, a równocześnie wzrasta ryzyko powikłań związanych z leczeniem, w tej grupie wiekowej należy szczególnie dokładnie rozważyć szanse i zagrożenia i omówić je z pacjentem.
• Pomocne może być oszacowanie indywidualnego prawdopodobieństwa CR i ryzyka wczesnej śmiertelności za pomocą punktacji, np. www.aml-score.org, oraz konstelacjiokreślenie ryzyka genetycznego.
• Dzięki intensywnemu leczeniu nawet starsi pacjenci mogą osiągnąć długotrwałą remisję.
• Starszym pacjentom w wieku biologicznym powyżej 75 lat i/lub z istotnymi chorobami współistniejącymi nie powinno się oferować intensywnej terapii leczniczej ze względu na wysoką toksyczność i wczesną śmiertelność z szansą jedynie na około 10% długotrwałej remisji. Celem leczenia jest przedłużenie życia przy zachowaniu jak najlepszej jego jakości.
• WUwzględniając uwarunkowania podane poniższych konstelacjachej, należy raczej rozważyć terapię paliatywną z cytoredukcyjną chemioterapią ambulatoryjną lub najlepsze możliwe leczenie wspomagające, ponieważ spodziewane powikłania intensywnego leczenia przewyższają wszelkie możliwe korzyści:
  • wiek biologiczny >>75 lat
  • choroby współistniejące
    • późnycukrzyca zespóz powikł cukrzycowyaniami
    • choroba wątroby lub nerek
    • niewydolność serca (EF <30%)><30%)
  • ECOG ≥3
  • pacjentbrak niezgody życzypacjenta sobiena intensywnejintensywną chemioterapiichemioterapię
  • niekorzystna sytuacja społeczna
  • niewielkie szanse na wyleczenie, wysokie ryzyko wczesnejwczesnego śmiertelnościzgonu w czasie indukcji
• Wszyscy pozostali pacjenci powinni zostać poddani ocenie pod kątem intensywnego leczenia.

Terapia indukcyjna

• Analogicznie do terapiileczenia młodszych pacjentów, standardowa terapia pacjentów w wieku powyżej 60 lat przebiega następująco:
  • Chemioterapię indukcyjną przeprowadza się w jednym cyklu schematu 3+7 (patrz sekcja Chemioterapia indukcyjna).
  • Drugi cykl jest stosowany opcjonalnie, jeśli w wykonanej 15. dnia punkcji szpiku kostnego wykrywanych jest jeszcze 5% lub więcej komórek blastycznych.

Terapia konsolidacyjna (terapia po remisji)

• W przypadku starszych pacjentów ważne jest również rozważenie czasu trwania i rodzaju terapii konsolidacyjnej.
• Chemokonsolidacja cytarabiną u starszych sprawnych pacjentów
  • Poza badaniami naukowymiklinicznymi, pacjenci z korzystnym ryzykiem cytogenetycznym, tj. t(8;21) lub inv(16), powinni otrzymać chemioterapię konsolidacyjną cytarabiną, ponieważ istnieje wysokie prawdopodobieństwo, że pozwoli to osiągnąć w ich przypadku długotrwałą remisję.
  • Jako Ponieważe w grupie starszych pacjentów cytarabina wiąże się z wysoką toksycznością, w celu poprawy tolerancji u starszych pacjentów stosuje się u nich średnie dawki cytarabinytego leku.
• AllogenicznyAllogeniczne przeszczepprzeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (hematopoietic stem cell transplantation — HSCT)
  • Starsi sprawni pacjenci bez t(8;21) lub inv(16), którzy osiągnęli CR po terapii indukcyjnej, powinni mieć, po kondycjonowaniu ze zmniejszoną dawką, możliwość otrzymania allogenicznego HSCT, ponieważ można dzięki niemu osiągnąć długoterminowe remisje na poziomie 30%, nawet w przypadku niedopasowania HLA.

Pacjenci w podeszłym wieku bez możliwości intensywnego leczenia

• Pacjenci
  • w wieku biologicznym powyżej 75 lat — lub —
  • z istotnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak
    • późnycukrzyca zespóz powikł cukrzycowyaniami
    • zaburzeniachoroby wątroby
    • choroby nerek
    • niewydolność serca (EF <30%)><30%)
    • ECOG  ≥3 — albo —
  • z małymi szansami na wyzdrowienie z powodu niekorzystnej cytogenetyki oraz zespołem kruchości (niesprawność,frailty delikatność lub osłabieniesyndrome)
• W przypadku tych pacjentów celem terapeutycznym jest przedłużenie życia przy zachowaniu jego najwyższej możliwej jakości.
• OpróczDo najlepszejnajefektywniejszej możliwej terapii wspomagającej (patrz sekcja Terapia wspomagająca) pacjentom tym należy zaoferować cytoredukcyjną chemioterapię ambulatoryjną.
  • Oprócz czysto objawowego podawania hydroksymocznika w celu obniżenia liczby leukocytów, zaleca się stosowanie leków hipometylujących (hypomethylating agents — HMA) — 5-azacytydyny i decytabiny, ponieważ mogą one powodować wyższe wskaźniki odpowiedzi i dłuższe przeżycie w porównaniu z historycznym standardem niskiej dawki cytarabiny.
    • Ze względu na mechanizm działania HMA, odpowiedź może wystąpić z opóźnieniem, dlatego ocena skuteczności jest zalecana dopiero po 3–4 miesiącach.
    • Leki należy podawać co 4 tygodnie aż do progresji, ponieważ po przerwaniu leczenia szybko występują nawroty.
    • W przypadku przeciwwskazań do HMA lub postępu choroby jako alternatywę można zastosować małą dawkę cytarabiny (low-dose cytarabine — LDAC). LDAC ma w tej sytuacji wyższą skuteczność niż hydroksymocznik.
• Jeśli to możliwe, leczenie powinno odbywać się w środowisku domowym pacjenta.

Leczenie nawrotów

• Nie maBrak prospektywnych, kontrolowanych badań dotyczących wyższości określonej strategii terapeutycznej przy nawrocie AML.
• Jednakże istnieje zgoda co do prowadzenia indukującej remisję terapii reindukcyjnej prowadzonej za pomocą średnich lub wysokich dawek Ara-C.
• W przypadku konsolidacji terapią z wyboru jest allogenicznyallogeniczne przeszczepprzeszczepienie komórek macierzystych.
  • Jeśli nie ma dawców rodzinnych z identycznym HLA ani dawców niespokrewnionych, można skorzystać z alternatywnych źródeł komórek macierzystych, takich jak krew pępowinowa czy przeszczepy haploidentyczne.
  • W nawrotach po allogenicznym HSCT można w indywidualnych przypadkach choroby chemiowrażliwej rozważyć ponowny HSCT.
  • Pacjenci z nawrotem, którzy nie kwalifikują się do intensywnego leczenia ratunkowego, mogą być leczeni HMA.

Leczenie wspomagające

• W przypadku AML najlepsze możliwe leczenie wspomagające znacząco przyczynia się do poprawy rokowania, a także jakości życia osoby chorej. Jego składnikami są m.in.
  • leczenie i profilaktyka zakażeń u pacjentów o zmniejszonej odporności i po przeszczepie komórek macierzystych
  • w  razie potrzeby transfuzje
  • leczenie przeciwwymiotne
  • leczenie powikłań żołądkowo-jelitowych
• zmZmęczenie, przewlekłe zmęczenie   
  • subiektywne uczucie zwiększonej męczliwości i ograniczonej sprawności funkcjonalnej; brak poprawy nawet po odpoczynku i śnie
  • szczególnie często występuje u pacjentów po terapii radiacyjnej lub leczeniu cytostatycznym
  • Zgłaszane przez wielu pacjentów onkologicznych jako najbardziej dokuczliwa dolegliwość związana z leczeniem.
  • leczenie
    • wyjaśnienie przebiegu choroby, w razie potrzeby towarzysząca psychoterapia
    • Zalecany jest lekki i indywidualny program treningowy.

Opieka paliatywna

• Leczenie łagodzące objawy, np. :
  • zmęczenie
  • utrata masy ciała
  • nudności i  wymioty
  • zaparcia
  • dyskomfort w jamie ustnej, np. suchość w jamie ustnejśluzówek
  • trudności z  oddychaniem
  • dysfunkcje seksualne
• Przywrócenie witalności fizycznej i  psychicznej, np. leczenie:
• złośliwej niedrożności przewodu pokarmowego
• niedożywienia i  odwodnienia
• lęku
• depresji
• majaczenia
• Przywrócenie zdolności do uczestnictwa w  życiu społecznym
• O  ile pacjent jest jeszcze czynny zawodowo: utrzymanie lub przywrócenie zdolności do pracy (rehabilitacja)
• Nawet w  chorobie nieuleczalnej należy zalecać działania rehabilitacyjne ukierunkowane na objawy.

  Sytuacje szczególne

• Ostra białaczka promielocytowa
  • Wedwedług klasyfikacji WHO (zobacz sekcja Klasyfikacja WHO) przypisana do ostrych białaczek szpikowych z nawracającymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi (wcześniej sklasyfikowana jako AML FAB M3). 
  • w Europie Środkowej ok. 5% wszystkich przypadków AML u dorosłych
    • wyższa zapadalność we Włoszech, Hiszpanii, Ameryce Północnej, Środkowej i Południowej
  • diagnostycznie rozstrzygające: wykrycie swoistej dla APL translokacji chromosomowej t(15;17) (q22;q21) lub genu fuzyjnego PML/RARA
  • głównie hipergranularna z leukocytopenią
    • w  5–10% przypadków: wariant mikrogranularny z leukocytozą
  • Zwyklezwykle powikłana nieskompensowanym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym z ciężką i szybko postępującą skłonnością do krwawień. 
    • wysokie ryzyko zagrażającego życiu krwotoku śródmózgowego i krwotoków do skóry i błon śluzowych, przewodu pokarmowego ioraz płuc
  • Podobnie jak w przypadku wszystkich innych postaci ostrej białaczki, na pierwszy plan mogą się wysuwać także objawy pancytopenii.
  • często objawy niedokrwistości i neutropenii (zobacz wyżej)
  • Rzadkie powikłania zakrzepowo-zatorowe, które mogą również dotyczyć dużych naczyń żylnych.
  • Ważne jest, aby szybko rozpoznać chorobę, ponieważ rokowanie może być dobre, jeśli zostanie wcześnie zastosowana terapia indukcyjna.
    • W przypadku APL o standardowym ryzyku (leukocyty ≤10  000/mcl) połączenie pochodnej witaminy A, kwasu all-trans-retinowego (all-trans retinoic acid — ATRA) z trójtlenkiem arsenu (arsenic trioxide — ATO) jest obecnie standardem, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (wg stanu z kwietnia 2020 r.).
    • Kombinacja ATRA + antracykliny + Ara-C, która wcześniej była stosowana jako standardowa terapia, jest nadal wskazana jedynie w przypadkach APL wysokiego ryzyka.
    • Po terapii indukcyjnej następuje chemioterapia konsolidująca, a w przypadku APL wysokiego ryzyka — 2-letnia terapia podtrzymująca.
• Białaczka monoblastyczna, często z hiperleukocytozą (liczba komórek blastycznych AML >>50–100 x 10⁹ we krwi obwodowej)
  • stan zagrażający życiu ze względu na ryzyko niewydolności krążenia
    • Wymaga szybkiego rozpoczęcia leczenia indukcyjnego, np. cytarabiną (zobacz wyżej).
  • dodatkowe leczenie wspomagające, np. :
    • rasburykaza dla przyspieszenia metabolizmu kwasu moczowego
    • nawodnienie
    • korekta zaburzeń krzepnięcia
• Izolowany mięsak szpiku
  • intensywne leczenie cytostatyczne, ewentualnie połączone z terapią radiacyjną
  • ewentualnie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Białaczki OUN
  •   dokanałowe leczenie cytostatyczne (metotreksat)

Przebieg, powikłania i  rokowanie

Przebieg

• Często podostre lub ostre objawy początkowe
• Tempo progresji jest różne.
• U ok. U około 60–80% pacjentów otrzymujących leczenie indukcyjne dochodzi do remisji.
• im młodsi pacjenci, tym większe szanse na remisję
• U ok. około 50% wszystkich pacjentów dochodzi do nawrotu choroby; u większości z nich w ciągu 2–3 lat po uzyskaniu remisji.
  • Ryzyko nawrotu wynosi mniej niż 35% u pacjentów w grupie o najlepszym rokowaniu i ponad 70–80% w grupie o najgorszym rokowaniu.
  • Grupa rokownicza zależy od wieku, wyników badań cytogenetycznych i chorób współistniejących.
• Jeśli nawrót wystąpi po zakończeniu leczenia konsolidującego, wiąże się to z lepszym rokowaniem niż nawrót podczas trwającego leczenia konsolidującego.
  • Ponowną remisję można uzyskać w 30–50% przypadków.
  • Im dłużej trwała pierwsza remisja, tym większe są szanse na kolejną.

Powikłania

• Zagrażające życiu zakażenia lub krwawienia
• Płodność
  • Może być zmniejszona po leczeniu cytostatycznym.
  • u pacjentek i pacjentów w wieku rozrodczym: w razie potrzeby środki mające na celu zachowanie płodności (zamrożenie plemników lub zapłodnionych komórek jajowych)
• Późne uszkodzeniadolegliwości: zmęczenie, przewlekłe zmęczenie (zobacz sekcja Terapia wspomagająca)

Rokowanie

• U większości pacjentów leczenie prowadzi do pierwotnej remisji.
  • u 70–80% wszystkich dorosłych w wieku poniżej 60 lat, u ok.około 50% powyżej 60 lat
• Rokowania dla pacjentów w wieku powyżej 60 lat są gorsze niż dla młodszych pacjentów.
  • częstsze występowanie niekorzystnych aberracji cytogenetycznych
  • częstsza oporność na leczenie
  • wyższy odsetek AML wtórnej lub związanej z leczeniem¹²¹⁷
  • wyższa współchorobowość
  • często gorszy stan ogólny stan fizyczny 
• Przeżycie 4-letnie w AML zależy od danego typu i danej grupy ryzyka.
  • w ostrej białaczce promielocytowej: 94 %
  • w innej ostrej białaczce szpikowej niskiego ryzyka: 77 %
  • przy średnim ryzyku: 39 %
  • u pacjentów wysokiego ryzyka: 29 %

Dalsze postępowanie

Podczas leczenia u hematoonkologa

• W niektórych przypadkach lekarze pierwszego kontaktu przejmują niektóre zadania między cyklami.
  • W takich przypadkach naleNależy wówczas wspólnie z pacjentem opracować plan przebiegu kontroli.
  • bieżące problemy
    • diagnostyka chorób współistniejących
    • kontrola parametrów krwi
    • W przypadku problemów, takich jak zmiany w morfologii krwi, należy skonsultować się z hematoonkologami leczącymi pacjenta lub kliniką.

Monitorowanie zakażeń

• Gorączka neutropeniczna
  • gorączka powyżej 38°C i leukocytyneutrofile <1000 mcl lub neutrofile><500 mcl><500/mcl
  • SkierowaPacjenta należy skierować pacjenta do szpitala.
  • W fazie paliatywnej w przypadku takich zakażeń może być niekiedy wskazane leczenie pacjentów w domu antybiotykami doustnymi.
• Neutropenia bez gorączki lub objawów zakażenia powinna być ściśle obserwowana.
• Wzrost CRP jest często spowodowany zakażeniem bakteryjnym (a nie zwiększoną aktywnością komórek białaczkowych).

Cewnikowanie żył centralnych

• Pacjenci często mają zakładany cewnik do żyły centralnej (kaniulę centralną, cewnik typu Hickman) do pobierania próbek, transfuzji i leczenia farmakologicznego.
• Otwieranie i zamykanie tych kaniul powinno być wykonywane wyłącznie przez personel opiekuńczy przeszkolony i zaznajomiony z procedurą personel opiekuńczy (ryzyko zatoru powietrznego i zakażeń).
  • Jeżeli nie ma możliwości fachowego stosowania kaniuli centralnej, do pobierania krwi i ewentualnego leczenia należy używać żyły obwodowej.

Inne problemy

• Zapotrzebowanie na transfuzję: ocenić stopień nasilenia objawów.
  • Przyprzy Hb <8g/dl <8 g dl (><5 mmol l) lub>(<5 mmol/l) lub płytkach krwi <10 <10 000 mcl można omówić ewentualną transfuzję z leczącym hematologiem.>000/mcl w celu ewentualnej transfuzji należy pacjenta skierować do hematoonkologa prowadzącego lub do  kliniki.
• Leczenie przeciwkrzepliwe
  • Małopłytkowość w wyniku leczenia lub choroby prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia.
  • W przypadku płytek krwi <50 <50 000 mcl należy omówić z hematologiem zmniejszenie dawki.>000/mcl - ustalenie/zmniejszenie dawki leków przeciwkrzepliwych należy skonsultować z hematoonkologiem.
  • W okresach znacznej małopłytkowości często wskazane jest przejście z doustnego leczenia przeciwkrzepliwego na heparynę drobnocząsteczkową (zmniejszonaw dawkazmniejszonej dawce), podobniea jaknawet odstawienie leku.

Po zakończeniu leczenia w klinice/przez hematologa

• Szczepienia są wskazane po indywidualnej konsultacji z ośrodkiem leczącym. HSCT wiąże się z głębokim przejściowym niedoborem odporności humoralnej i komórkowej. Po HSCT gwałtownie spadają stężenia obecnych przeciwciał. Z tego względu po HSCT uzasadnione jest powtarzanie szczepień.
  • W przypadku allogenicznego HSCT zwykle wymagana jest tylko tymczasowa immunosupresja. Jeśli przebieg jest prawidłowy, oczekuje się, że pacjent będzie miał sprawny układ odpornościowy po 1–2 latach.
  • Szczepionkiszczepionki inaktywowane
    • Niebudząca zastrzeżeń, ale ograniczona odpowiedź immunologiczna bezpośrednio po przeszczepie, dlatego w razie potrzeby po przeszczepie wielokrotne szczepienie z kontrolą skuteczności szczepienia, a także dawka przypominająca po 1 roku.
  • Szczepionkiszczepionki żywe
    • Obecnie nie mabrak wystarczających danych przemawiających za stosowaniem szczepionek żywych w tej grupie pacjentów.
    • ŻywePodanie szczepionkiżywych szczepionek należy zaplanować najwcześniej 2 lata po przeszczepie komórek macierzystych i przy braku leczenia immunosupresyjnego lub aktywnej przewlekłej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz gdy liczba limfocytów jest wystarczająca (>>1500/mcl).
  • zalecane od 6 miesięcy po HSCT
    • coroczne szczepienie przeciwko grypie
  • zalecane 1 rok po HSCT
    • DTPa-IPV (błonica, tężec, krztusiec, inaktywowane wirusy polio): 3 szczepienia
    • Hib: 3 szczepienia  
    • pneumokoki: od 1 do 2 razy szczepionka skoniugowana, a następnie 23-walentna szczepionka polisacharydowa
  • przeciwwskazane: szczepienie przeciwko półpaścowi  
• Opieka po leczeniu i leczenie zmęczenia/przewlekłego zmęczenia (zobacz sekcja Leczenie wspomagające)
• Po allogenicznym przeszczepieprzeszczepieniu komórek macierzystych
  • monitorowanie pod kątem możliwego nawrotu choroby
  • rozpoznanie przewlekłej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi
  • Diagnostykadiagnostyka późnych uszkodzeń

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w  Deximed

• Ostra białaczka szpikowa
• Ostra białaczka szpikowa, rozpoznanie
• Chemioterapia z użyciem leków cytostatycznych
• Jedzenie przy utracie apetytu

Leczenie łagodzące w zaawansowanej chorobie nowotworowej

• Opieka paliatywna
• Lęk
• Leczenie bólu
• Nudności i  wymioty
• Zaparcia
• Suchość w jamie ustnej
• Utrata masy ciała
• Depresja
• Majaczenie

C92; C920; C922; C924; C925; C927; C929

akutt myelogen leukemi; aml; myelogen leukemi

akuteOstra myeloischebiałaczka Leukämieszpikowa; akuteOstra Promyelozyten-Leukämiebiałaczka promielocytowa; akuteOstra myelomonozytärebiałaczka Leukämiemielomonocytowa; myeloischeNowotwory Neoplasienszpiku; myeloischesMięsak Sarkomszpiku; extramedullärerMięsak myeloischer Tumorgranulocytarny; granulozytäresProliferacje Sarkommieloidalne; ChloromOstre białaczki o niejasnym pochodzeniu; myeloische ProliferationenGranulocytopenia; akute Leukämien unklarer LinienzugehörigkeitTrombocytopenia; Hämatopoetische Progenitorzellen; Granulozytopenie; Thrombozytopenie; AnämieNiedokrwistość

Ostra białaczka szpikowa

document-disease document-nav document-tools document-theme

Definicja: Nowotworowa proliferacja komórek szpikowych ze zwiększoną liczbą komórek progenitorowych (blastów) w szpiku kostnym, ewentualnie z uwalnianiem do krwi obwodowej.

Medibas Polska (staging)

Ostra białaczka szpikowa

/link/cb2a70605f7c4e28b4c00c00b18b7891.aspx

/link/cb2a70605f7c4e28b4c00c00b18b7891.aspx

ostra-bialaczka-szpikowa

SiteDisease

Ostra białaczka szpikowa

K.Reinhardt@gesinform.de

Klive.Reinhardt@gesinformcom#dr.dedabrowska@wp.pl

pl

pl

pl