Definicja: Niedobór swoistych czynników krzepnięcia w wyniku dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X.
Częstość występowania: Współczynnik chorobowości wynosi około 5 przypadków na 100 000 osób, z tego 80–85% choruje na hemofilię A.
Objawy: Samoistne krwawienia do stawów, długotrwałe krwawienie po zabiegach np. ekstrakcji zęba.
Badanie fizykalne: Ograniczenie ruchomości stawów związane z krwawieniem do stawu, rozległe krwiaki, guzy rzekome spowodowane przewlekłymi krwawieniami.
Diagnostyka: Laboratoryjne oznaczenie INR, płytek krwi i APTT (zwykle przedłużone), a także aktywności czynników VIII i IX.
Leczenie: W zależności od nasilenia często konieczna jest profilaktyka krwawień poprzez substytucję czynników. Preparaty Trwajądo badaniaterapii nadgenowej lecznicząhemofilii terapiązostały genowązaakceptowane przez EMA European Medicines Agency (Europejska Agencja Leków).
Informacje ogólne
Definicja
Hemofilia charakteryzuje się recesywnym, dziedziczonym w sposób sprzężony z chromosomem X niedoborem określonych czynników krzepnięcia.
niedobór czynnika VIII: hemofilia A
niedobór czynnika IX: hemofilia B
Hemofilia A i B nie różną się od siebie klinicznie.
Hemofilia C jest niezwykle rzadkim, autosomalnym dominującym lub autosomalnym recesywnym niedoborem czynnika XI, który występuje z chorobowością 1–9 na 1 000 000 pacjentów1 i nie jest dalej omawiana w tym artykule.
Klasyfikacja według stopnia nasilenia
Klasyfikacja oparta na poziomie resztkowej aktywności czynników krzepnięcia, która wpływa na ryzyko krwawienia.2
postać ciężka: aktywność <1% normy
postać umiarkowana: aktywność 1–5% normy
postać łagodna: aktywność 5–40% normy
Częstość występowania
Chorobowość: około 5 przypadków na 100 000 osób
z czego 80–85% choruje na hemofilię A
Etiologia i patogeneza
Choroba dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X
W związku z tym występuje prawie wyłącznie u pacjentów płci męskiej.
W hemofilii występują krwawienia z powodu niedoborów hemostazy wtórnej (osoczowej).
Hemostaza pierwotna (płytkowa), tj. tworzenie się czopu płytkowego, przebiega prawidłowo. Stabilizacja skrzepu przez włókna fibryny jest jednak zaburzona.
Kolejność mechanizmów
Po urazie z krwawieniem tworzenie kompleksu z tromboplastyną tkankową (czynnikiem tkankowym) prowadzi do aktywacji czynnika VII, który ostatecznie aktywuje czynnik X do czynnika Xa.
Aktywowany czynnik Xa przekształca protrombinę w trombinę, która jest odpowiedzialna za polimeryzację fibryny, a tym samym za stabilizację skrzepliny.
Aktywacja czynnika Xa musi być stale wzmacniana przez czynniki VIII i IX. W przypadku niedoboru czynnika VIII lub IX wytwarzana (aktywowana) jest zbyt mała ilość czynnika Xa, aby utrzymać hemostazę.
ICD-10
D66 Dziedziczny niedobór czynnika VIII
Hemofilia A
D67 Dziedziczny niedobór czynnika IX
Hemofilia B
D68.1 Dziedziczny niedobór czynnika XI
Hemofilia C
M36.2 Artropatia w przebiegu hemofilii
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Wywiad rodzinny nie zawsze jest dodatni, około 30% chorych ma mutację de novo.
U większości dzieci nie występują żadne objawy, dopóki nie zaczną raczkować lub chodzić.
Często pierwsze objawy mogą być obserwowane, gdy tylko dzieci zaczynają chodzić, a w wyniku niegroźnych upadków powstają nieproporcjonalnie duże krwiaki.
Innym klasycznym początkowym objawem jest zwiększone krwawienie z dziąseł, gdy rosną pierwsze zęby.4
Ważne pytania w wywiadzie
Zwiększone krwawienie po urazach, operacjach, ekstrakcjach zębów?
Wywiad rodzinny?
Wywiad rodzinny jest ujemny u około 30% chorych, ponieważ choroba wynika z mutacji de novo u pacjenta albo jego matki.
Oznaczanie aktywności koagulacyjnej czynników VIII i IX (badanie niedostępne w POZ)
Wskazania do skierowania do specjalisty
Leczenie powinno odbywać się w ośrodku leczenia hemofilii lub we współpracy z takim ośrodkiem.
Leczenie
Cele leczenia
Zapobieganie krwawieniom i wynikającym z nich powikłaniom
Ogólne informacje o leczeniu
Strategia leczenia zależy od stopnia nasilenia hemofilii.
Złotym standardem leczenia hemofilii stosowanym od lat, jest nadal regularne dożylne podawanie koncentratów czynników krzepnięcia (profilaktyka).
Wczesne leczenie jest ważne, aby uniknąć powikłań krwotocznych, takich jak artropatia w przebiegu hemofilii.
Nowe podejścia terapeutyczne mają na celu leczenie hemofilii bez substytucji czynników krzepnięcia, np. przez analogi czynników lub przez hamowanie naturalnych antagonistów kaskady krzepnięcia.
KilkaW badań2022 fazyEMA Izaakceptowała nad leczniczą terapią genową zostało pomyślnie zakończonych, obecnie w tokupreparaty służące badaniado fazyterapii IIIgenowej hemofilii A i B.
W łagodnej hemofilii A opcją terapeutyczną jest desmopresyna.
Profilaktyczna substytucja czynników
Wielu pacjentów wymaga regularnego dożylnego podawania czynników krzepnięcia, aby zapobiegać krwawieniom.
Dawka czynnika jest ustalana indywidualnie dla pacjenta. Istnieją różne modele dawkowania czynników - podczas inicjacji profilaktyki stosuje się początkowo wysokie dawki lub niskie dawki zwiększane stopniowo. Wysokie dawki czynników stosowanych w profilaktyce wynoszą:
hemofilia A: 25–40 jednostek międzynarodowych (j.m.)/kg masy ciała co 2 dni
hemofilia B: 40-60 j.m./kg masy ciała 2 razy w tygodniu6
Dostepne są preparaty czynnika pegylowanego o dłuższym okresie półtrwania, dzięki którym możliwa jest skuteczna profilaktyka poprzez jednorazowe podawanie nawet co 1–2 tygodnie.
Profilaktyczna substytucja czynników jest skuteczniejsza pod względem liczby krwotoków i powikłań stawowych niż substytucja doraźna.7
Leczenie przeciwciałami
Nowe dwuswoiste, humanizowane przeciwciało monoklonalne emicizumab dla pacjentów z hemofilią A
Przejmuje ono funkcję czynnika VIII, wiążąc jedno ramię z czynnikiem IX, a drugie ramię z czynnikiem X, aktywując ten ostatni.
Po podaniu dawki nasycającej 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie konieczne jest podawanie kolejnej dawki co 1–4 tygodnie.
Terapia genowa
LeczniczeW podejście2022 terapeutyczneroku wEMA trakciezaakceptowała intensywnychpreparaty badańsłużące do terapii genowej hemofilii A i B.
Jednorazowy 60-minutowy wlew rekombinowanego wektora opartego na wirusie z grupy z adenowirusów z genem odpowiedniego brakującego czynnika krzepnięcia.
W pierwszym badaniu trwającym kilka lat została wykazana trwała ekspresja genów u pacjentów z hemofilią B.8
Podanie desmopresyny (w postaci wlewu albo aerozolu do nosa) prowadzi do uwolnienia ze śródbłonka czynnika von Willebranda, białka nośnikowego dla czynnika VIII, a tym samym — do krótkotrwałego wzrostu stężenia czynnika VIII we krwi.
Wskazana wyłącznie u pacjentów z łagodną hemofilią A, u których stwierdzono już odpowiedź na leczenie (wzrost aktywności czynnika VIII do wartości powyżej 50 IU/dl, po podaniu próbnym).9
zastosowanie np. przed drobnymi zabiegami chirurgicznymi lub przy urazach z krwotokiem
W przypadku długotrwałego leczenia efekt szybko zanika wraz z opróżnianiem się zapasów w śródbłonku.
Zalecenia dla pacjentów
Nie nalezy stosować ASA.
Ograniczenie utraty krwi w przypadku krwawienia
Ucisk miejsca krwawienia
Uniesienie krwawiącej części ciała
Unieruchomienie i chłodzenie stawu z krwawieniem
Kompresja bandażem elastycznym
szybkie uruchomienie po ustaniu krwawienia
W przypadku krwawienia z błon śluzowych środki obkurczające naczynia krwionośne nanoszone za pomocą wacika
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Dzieci z ciężką postacią hemofilii A mają bez profilaktyki krwawień średnio 17 krwawień rocznie.7
U 14,8% pacjentów z ciężką postacią hemofilii ruchomość stawów jest ograniczona, a u 5,8% dochodzi do trwałej niepełnosprawności.10
Powikłania
Wytwarzanie przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII lub IX
najczęstsze powikłanie leczenia ciężkiej hemofilii, wystepujące u około 30% pacjentów
szczególnie częste przy rozpoczęciu leczenia we wczesnym dzieciństwie i częściej w hemofilii A niż w hemofilii B
Hemartropatia spowodowana nawracającymi krwawieniami do stawów z zapaleniem błony maziowej
Produkty rozpadu krwi, zwłaszcza żelazo lub hemosyderyna, prowadzą do reakcji zapalnej z proliferacją komórek błony maziowej.
Reakcja zapalna zwiększa skłonność do krwawień i jest podtrzymywana przez nawracające krwawienia.
Zazwyczaj dotyczy stawów kolanowych, łokciowych i skokowych.
Przenoszenie wirusów przez preparaty zawierające czynniki3
Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Stand 2020. DOI
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A. et al. Część I: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika VIII i IX (wydanie zaktualizowane). Acta Haematologica Polonica 2016; 47:86-114. (dostęp 6.01.2024) sciencedirect.com
Piśmiennictwo
Orphanet. Goudemand PJ. Faktor XI Mangel, kongenital. Stand 2009. www.orpha.net
Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013; 19(1): 1-47. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Bolton-Maggs PHB, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 361: 1801-9. PubMed
Srivastava A, Santagostino E, Dougall A. et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020; 26(Suppl 6): 1-158. (dostep 6.01.2024) guidelines.wfh.org
Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007; 357(6): 535-44. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 2014; 371(21): 1994-2004. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A. et al. Część I: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika VIII i IX (wydanie zaktualizowane). Acta Haematologica Polonica 2016; 47:86-114. (dostęp 6.01.2024) www.sciencedirect.com
Mazepa MA, Monahan PE, Baker JR, et al. Hemophilia Treatment Center Network: Men with severe hemophilia in the United States: birth cohort analysis of a large national database.. Blood 2016; 127(24): 3073-81. ashpublications.org
Autorzy
Aleksandra Danieluk, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
Lino Witte, Dr med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
D66; D67; D681; M362
blødersykdom; Hemofili; von willebrand; Hämophilie
Definicja: Niedobór swoistych czynników krzepnięcia w wyniku dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Częstość występowania: Współczynnik chorobowości wynosi około 5 przypadków na 100 000 osób, z tego 80–85% choruje na hemofilię A.