Definicja: Zespół hipereozynofilowy (hypereosinophilic syndrome — HES) to grupa rzadkich zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja granulocytów eozynofilowych, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów.
Częstość występowania: Choroba rzadka, szacowana chorobowość ok. 1–9/100 000 mieszkańców
Objawy:W zależności od zajętych chorobą narządów; często objawy nieswoiste, takie jak zmęczenie, bóle mięśni, duszność itp.
Wyniki: Wyniki kliniczne zależą od tego, które narządy są zajęte chorobą. U ponad połowy chorych występują zaburzenia dermatologiczne, u ok. 40% — zajęcie płuc i przewodu pokarmowego.
Diagnostyka: Utrzymująca się i wyraźna hipereozynofilia (bezwzględna liczba eozynofilów 1500/mcl w co najmniej dwóch pomiarach, wykonanych w odstępie co najmniej 1 miesiąca) i/lub naciek eozynofilowy tkanki lub tkanek.
Leczenie: W przypadku pacjentów bezobjawowych — obserwacja i oczekiwanie; w przypadku pacjentów objawowych — leczenie, np. glikokortykoidami i inhibitorami kinazy tyrozynowej, w zależności od etiologii choroby.
Informacje ogólne
Definicja
Zespół hipereozynofilowy (hypereosinophilic syndrome — HES) obejmuje grupę zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja granulocytów eozynofilowych, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów1.
Ujmowany wcześniej w definicji minimalny czas trwania wynoszący 6 miesięcy obecnie jest traktowany mniej rygorystycznie, ponieważ dostępne są lepsze możliwości diagnostyczne, a czasami konieczne jest szybkie wdrożenie leczenia2.
Zwykle eozynofile stanowią maksymalnie 3–5% komórek, co odpowiada bezwzględnej liczbie eozynofili 350–500/mcl.
W zespołach hipereozynofilowych liczba eozynofili przekracza wartość graniczną.
postać łagodna: bezwzględna liczba eozynofili <1500 mcl>
postać umiarkowana: bezwzględna liczba eozynofili 1500–5000/mcl
postać ciężka: bezwzględna liczba eozynofili >5000/mcl
W wielu przypadkach dochodzi do zajęcia narządów, np. serca, przewodu pokarmowego, skóry, płuc, mózgu i nerek3.
Należy odróżniać hipereozynofilię idiopatyczną, w której, zgodnie z definicją, nie występują uszkodzenia narządów.
Zespoły eozynofilowe: ograniczone do pojedynczych narządów, na przykład eozynofilowe zapalenie płuc lub eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit, i zwykle nie obejmują wielu narządów jak w zespole hipereozynofilowym.
Może wskazywać na skrzepliny wewnątrzsercowe lub oznaki włóknienia.
Rezonans magnetyczny serca może również wykryć włóknienie wsierdzia i sierdzia9.
Zajęcie układu nerwowego
Choroba może mieć wpływ na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy10.
Powikłania zespołu hipereozynofilowego mogą obejmować mózgową chorobę zakrzepowo-zatorową, encefalopatie lub neuropatie obwodowe (zmiany symetryczne lub asymetryczne, czuciowe i ewentualnie ruchowe).
Zajęcie skóry
Częstymi objawami skórnymi w hipereozynofilii są obrzęk naczynioruchowy/zmiany pokrzywkowe lub rumieniowe, swędzące grudki i guzki10.
Rzadziej występują zmiany/owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nosa, gardła, przełyku i żołądka lub w okolicy odbytu i narządów płciowych3.
Typowe zmiany może wykazać biopsja skóry.
Zajęcie płuc
U około 44% osób dotkniętych zespołem hipereozynofilowym dochodzi do zajęcia płuc5,7.
Najczęstszym objawem jest przewlekły, uporczywy kaszel.
Objawy oczne, zwłaszcza nieostre widzenie, mogą wskazywać na mikrozator lub miejscową zakrzepicę10.
Zajęcie innych układów narządów
Eozynofilowe zapalenie żołądka, jelit i/lub okrężnicy może wystąpić wtórnie do zespołu hipereozynofilowego5,7,10-11.
Zajęcie wątroby może objawiać się zapaleniem wątroby, ogniskowymi zmianami w wątrobie, eozynofilowym zapaleniem dróg żółciowych lub zespołem Budda-Chiariego.
Eozynofilię definiuje się jako ponad 500 granulocytów eozynofilowych/mcl. Rozróżnia się lekki (500–1500), umiarkowany (1500–5000) i ciężki (>5000) stopień eozynofilii.
W zespole hipereozynofilowym krew obwodowa zawiera według definicji ponad 1500 eozynofilów/mcl.
Krążące we krwi eozynofile są zwykle dojrzałe, chociaż mogą również występować prekursory.
badanie szpiku kostnego, w tym badanie cytogenetyczne
molekularne badanie genetyczne w celu wykrycia fuzji genów FIP1L1-PDGFRA i ewentualnie innych genów fuzyjnych, np. JAK2 lub KIT (np. metodą FISH)
analizy receptorów limfocytów T i B
charakterystyka limfocytów
Typowanie HLA
Należy rozważyć wczesne typowanie HLA (przed ewentualnym przeszczepem szpiku kostnego) u pacjentów z hipereozynofilią związaną z FIP1L1/PDGFRA lub innymi odmianami mieloproliferacyjnymi, ponieważ w tej podgrupie często zdarza się progresja do ostrej białaczki eozynofilowej13-14.
Pacjenci bezobjawowi, bez zajęcia narządów, z łagodną eozynofilią: czekanie i obserwacja3
W przypadku genu fuzyjnego PDGFRA: np. imatynib
W przypadku genu fuzyjnego FGFR1: allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
W przypadku genu fuzyjnego JAK2: np. ruksolitynib lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
HES idiopatyczny: glikokortykosteroidy
Leczenie farmakologiczne
Krótko działające leczenie kortyzonem
wczesne leczenie glikokortykosteroidami
leczenie prednizonem w dawce 60 mg dziennie (lub 1 mg/kg dziennie)
w przypadku zajęcia przewodu pokarmowego glukokortykoidy dożylnie ze względu na gorszą zdolność wchłaniania
Dobra reakcja wiąże się z dobrym rokowaniem.
Długotrwałe leczenie kortyzonem
U dorosłych pacjentów z zajęciem narządów należy rozpocząć od podawania prednizonu w dawce 1 mg/kg/d lub 60 mg/d.
Jeśli eozynofilia się zmniejszy, należy powoli ograniczać dawkę do najniższej możliwej dawki podtrzymującej.
U niektórych pacjentów można osiągnąć długotrwałą remisję.
Inhibitor kinazy tyrozynowej, imatynib
dla chorych z mutacjami genu wrażliwymi na imatynib
100–400 mg/dobę
Czasami podawany również w przypadku niestwierdzonej obecności mutacji genu wrażliwych na imatynib; wskaźnik odpowiedzi na poziomie 9–60%.
przy jednoczesnym zajęciu serca: Połączenie z glikokortykoidami w ciągu pierwszych kilku dni (rzadkim działaniem niepożądanym imatynibu jest martwica mięśnia sercowego).
Pacjenci z hipereozynofilią związaną z FIP1L1/PDGFRA powinni rozpocząć takie leczenie tak możliwie jak najszybciej, ponieważ ta odmiana choroby charakteryzuje się szybką progresją.
Wykazał obiecujące wyniki w leczeniu pacjentów FIP1L1/PDGFRA-ujemnych z zespołem hipereozynofilowym.
Inne wskazane preparaty
cyklosporyna (ograniczone dane dotyczące skuteczności w HES) i leki chemioterapeutyczne, takie jak hydroksymocznik (całkowita remisja w przypadku monoterapii jest rzadka), metotreksat
orpha.net. The portal for rare diseases and orphan drugs. Hypereosinophilic syndrome. January 2015. www.orpha.net
Wang SA. The Diagnostic Work-Up of Hypereosinophilia. Pathobiology 2019;86:39-52. doi: 10.1159/000489341 www.karger.com
Requena G, van den Bosch J, Akuthota P, et al. Clinical Profile and Treatment in Hypereosinophilic Syndrome Variants: A Pragmatic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(8):2125-2134. doi:10.1016/j.jaip.2022.03.034 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Klion AD. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022 Dec 9;2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367. PMID: 36485140; PMCID: PMC9821533. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Sheikh J, Weller PF. Clinical overview of hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 333. PubMed
Roufosse F, Cogan E, Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited. Annu Rev Med 2003; 54: 169. PubMed
Shomali W, Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019 Oct;94(10):1149-1167. doi: 10.1002/ajh.25617. PMID: 31423623. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Ogbogu, PU, Rosing, DR, Horne MK. Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 457. PubMed
Plastiras SC, Economopoulos N, Kelekis NL, Tzelepis GE. Magnetic resonance imaging of the heart in a patient with hypereosinophilic syndrome. Am J Med 2006; 119: 130. PubMed
Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy 2004; 59: 673. PubMed
Wilkins HJ, Crane MM, Copeland K, Williams WV. Hypereosinophilic syndrome: An update. Am. J. Hematol., 80: 148-157 (2005). onlinelibrary.wiley.com
Ackerman, SJ, Bochner, BS. Mechanisms of eosinophilia in the pathogenesis of hypereosinophilic disorders. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 357. PubMed
Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Lymphocytic variant hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 389. PubMed
Bain BJ. Relationship between idiopathic hypereosinophilic syndrome, eosinophilic leukemia, and systemic mastocytosis. Am J Hematol 2004; 77: 82. PubMed
Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(6):1292-1302. doi:10.1016/j.jaci.2006.02.042 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Roufosse FE, Kahn J-E, Gleich GJ, et al. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes. Journal of allergy and clinical immunology 2013; 131: 461-467.e5. doi:10.1016/j.jaci.2012.07.055 DOI
Klion A. Hypereosinophilic syndrome: approach to treatment in the era of precision medicine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):326-331. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.326. PMID: 30504328; PMCID: PMC6245960. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Definicja: Zespół hipereozynofilowy (hypereosinophilic syndrome — HES) to grupa rzadkich zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja granulocytów eozynofilowych, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów.