Definicja: Triada złożona z ostrych zaburzeń czynności nerek, niedokrwistości hemolitycznej i małopłytkowości. Opisano różne formy zespołu hemolityczno-mocznicowego (haemolytic uraemic syndrome – HUS), z których najczęstszą (90%) jest STEC-HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli haemolytic-uremic syndrome) wywołany przez zakażenie enteropatogennymi szczepami E. coli wytwarzającymi toksynę Shiga (synonimy: EHEC, STEC, VTEC). Wspólną cechą wszystkich przypadków HUS jest uszkodzenie komórek śródbłonka z mikrozakrzepami tętniczymi i włośniczkowymi oraz fragmentacją czerwonych krwinek, a także uszkodzeniem komórek śródbłonka nerek.
Częstość występowania: Dotyczy głównie małych dzieci,; zapadalność na STEC-HUS wynosi ok. 0,1/100 000 mieszkańców, HUS zależny od dopełniacza występuje rzadziej.
Objawy: STEC-HUS występuje zwykle z krwawą biegunką. Dominują dolegliwości brzuszne, nierzadko występują powikłania mózgowe i sercowe. W ciągu kilku dni może rozwinąć się ostra niewydolność nerek. HUS zależny od dopełniacza zwykle występuje bez krwawej biegunki.
WynikiBadanie fizykalne: Krwawa biegunka i ostra niewydolność nerek, możliwe też nadciśnienie. Już samo podejrzenie HUS uzasadnia natychmiastowe skierowanie do szpitala lub specjalistycznego ośrodka specjalistycznego.
Diagnostyka: Morfologia krwi, parametry hemolizy, parametry nerkowe, elektrolity. Wykrywanie fragmentocytów w rozmazie krwi. Posiew kału i badanie PCR na obecność toksyn przy podejrzeniu STEC-HUS/zakażenia EHEC.
Leczenie: Leczenie objawowe w STEC/HUS. Nie należy stosować leczenia antybiotykamiantybiotyków ze względu na ryzyko zwiększonego uwalniania toksyn. Przetoczenie krwi, korekta poziomu elektrolitów, wczesna dializa i jako ostateczność — przeszczep nerki. W przypadku HUS zależnego od dopełniacza dostępne jest natomiast leczenie przyczynowe przeciwciałem monoklonalnym - ekulizumabem.
Informacje ogólne
Definicja
Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest definiowany przez triadę objawów:
wywołaneany przez chorobę podstawową, taką jak na przykład zakażenia, nowotwory złośliwe, choroby autoimmunologiczne, toczeń rumieniowaty układowy
wynikający z przyjmowania niektórych leków lub cytostatyków
EHEC
Nazwą EHEC (Enterohemorrhagic E. coli) określa się wszystkie patogenne dla człowieka bakterie E. coli wytwarzające toksynę Shiga.
Rezerwuarem patogenu EHEC są (dzikie) przeżuwacze, takie jak bydło, owce i kozy, jelenie i sarny.
Głównymi drogami przenoszenia są zanieczyszczone kałem, niedostatecznie podgrzane pokarmy, woda lub bezpośredni kontakt ze zwierzętami.
Nawet mała dawka zakaźna może wywołać zakażenie EHEC (<100 patogenów w przypadku ehec o157).>.
Okres inkubacji wynosi ok. 2–10 dni (średnio 3–4 dni).
Objawy HUS związanego z EHEC rozpoczynają się około 7 dni po wystąpieniu biegunki.
Zakaźność utrzymuje się tak długo, jak długo bakterie EHEC są wykrywane w stolcu.
Dane dotyczące średniego czasu wydalania drobnoustrojów są dostępne tylko dla serogrupy O157, a znaczne różnice pomiędzy nimi wynoszą od kilku dni do kilku tygodni.3
Ogólnie można powiedzieć, że uU dzieci patogen w kale jest wykrywalny dłużej niż u dorosłych.
Należy się zatem spodziewać, że przy prawidłowym obrazie klinicznym okres wydalania może wynosić ponad 1 miesiąc.
Częstość występowania
Zapadalność ok.około 0,1 na 100 000 mieszkańcosówb, u dzieci poniżej 5. roku życia ok. 1 na 100 000.
Typowy wiek zachorowania wynosi od 2 do 5 lat.
U dzieci HUS jest częstą przyczyną wymagającejdializy dializyz powodu ostrej niewydolności nerek u dzieci.
U pacjentów pediatrycznych, STEC-HUS wywołany przez E. coli występuje w 90% przypadków, a HUS zależny od dopełniacza — w 5–10% przypadków.
HUS zależny od dopełniacza jest bardzo rzadki, zapadalność wynosi 2:1 000 000 dzieci.
Etiologia i patogeneza
STEC-HUS
Zdecydowanie najczęstsza forma, występuje przeważnie u dzieci, ale również u dorosłych.
Wywoływany przez zakażenie enterokrwotocznymi szczepami E. coli (nazywanymi EHEC, STEC lub VTEC) wytwarzającymi toksynę Shiga (Stx, werotoksyna).
gGłównie serogrupa O157:H7 (somatyczny antygen O 157 i wiciowy antygen H 7)
Uwalniane toksyny powodują uszkodzenie komórek śródbłonka, hemolizę wewnątrznaczyniową i aktywację płytek krwi z klinicznym obrazem mikroangiopatii zakrzepowej (thrombotic microangiopathy - TMA).1.
HUS zależny od dopełniacza
niekontrolowanaNiekontrolowana aktywacja alternatywnego szlaku aktywacjiukładu dopełniacza na powierzchni komórek śródbłonka nerek i innych narządów
spowodowanaPredyspozycja uwarunkowanymi genetyczniegenetyczna lub nabytyminabyte zaburzeniamizaburzenie regulacji alternatywnego szlaku aktywacji układu dopełniacza
Częściowo zachorowania nawracające i skłonności rodzinne
U 60–70% pacjentów mutacje genowe występują w genach kodujących składowe dopełniacza, zwłaszcza czynnik H.
W około 3–6% przypadków przyczyną są nabyte przeciwciała przeciwko składowym dopełniacza.
Inne postacie HUS
HUS związany z pneumokokami: w okresie niemowlęcym i we wczesnym dzieciństwie jako powikłanie inwazyjnego zakażenia bakteriami Streptococcus pneumoniae
Niedobór kobalaminy C (witaminy B12)
HUS w innych chorobach podstawowych
ICD-10
D59.3 Zespół hemolityczno-mocznicowy
Diagnostyka
Rozpoznanie HUS obejmuje stwierdzenie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości i ostrej niewydolności nerek. Charakterystyczne dla wszystkich postaci HUS są:
laboratoryjne stwierdzenie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej z obecnością fragmentocytów (powstają w wyniku uszkodzenia mechanicznego błony erytrocytów) w rozmazie krwi obwodowej
ujemny wynik testu antyglobulinowego (bezpośredni odczyn Coombsa)
Oprócz małopłytkowości często występuje ostra niewydolność nerek (oliguria/bezmocz, podwyższenie stężenia kreatyniny, cystatyny C i mocznika powyżej poziomów wyjściowych lub normy dla wieku i płci) z wtórnymi zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej i poziomu elektrolitów.
W diagnostyce HUS należy również uwzględnić objawy pozanerkowe.
Ultrasonografia nerek w fazie ostrej wykrywaujawnia zwiększoną echogeniczność nerek, częściowo ze znacznym wzrostem wskaźnika oporu.
Ciśnienie tętnicze jest często podwyższone powyżej 95. percentyla.
U wszystkich pacjentów wskazane jest szczegółowe badanie neurologiczne, a w przypadku nieprawidłowości należy wykonać badanie EEG i diagnostykę radiologicznobrazową mózgu (rezonans magnetyczny).
Należy zwrócić uwagę, że w ostrej niewydolności nerek wynik EEG wykazuje często ogólne nieswoiste zmiany.
Aby ocenić zmiany w sercu, należy wykonać echokardiografię, EKG oraz oznaczenieoznaczyć enzymówenzymy sercowychsercowe.
Rozpoznanie HUS jest zazwyczaj możliwe w ciągu kilku godzin.
CzJednak często jednak przyczynę można ustalić dopiero po kilku dniach lub tygodniach.
Diagnostyka w celu wykrycia HUS zależnego od układu dopełniacza jest szczególnie czasochłonna, lecz nie może opóźniać możliwego leczenia.
Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości podmiotowew badaniu podmiotowym, kliniczneprzedmiotowym lub diagnostycznebadaniach diagnostycznych co do rozpoznania HUS, należy wykluczyć zakrzepową plamicę małopłytkową (thrombotic thrombocytopenic purpura — TTP).
TTP jest najważniejszym, choć rzadkim rozpoznaniem różnicowym dla HUS i powodujecechuje się wysoką śmiertelnośćcią w razie braku lub opóźnienia leczenia.
W związku z tym diagnostykę wykluczającą TTP należy wykonać jak najszybciej, jeJeśli wywiad lekarski, badanie klinicznepodmiotowe/przedmiotowe i diagnostyka laboratoryjna nie wskazują jednoznacznie na HUS, należy wykonać jak najszybciej diagnostykę wykluczającą TTP.
Po rozpoczęciu diagnostyki wW przypadku podejrzenia TTP leczeniem z wyboru jest plazmafereza.
Rozpoznanie STEC-HUS
Wykrywanie patogenów w przypadku podejrzenia STEC-HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli haemolytic-uremic syndrome — zespołu hemolityczno-mocznicowego w przebiegu zakażenia szczepami Escherichia coli wytwarzającymi werotoksynę) powinno obejmować posiew kału, wykrywanie toksyn metodami biologii molekularnej oraz testbadanie serologicznyserologiczne.
Diagnoza HUS zależnego od dopełniacza
W przypadku podejrzenia HUS zależnego od dopełniacza należy wykonać dokładniejszą diagnostykę układu dopełniacza.
Rozpoznanie innych postaci HUS
W przypadku podejrzenia HUS związanego z pneumokokami rozpoznanie należy potwierdzić poprzez bezpośrednie wykrycie patogenu we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym lub płynie z opłucnej/popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych.
Ze względu na złożoność niezbędnej diagnostyki, konieczność rozpoczęcia leczenia równolegle z diagnostyką i niekorzystne rokowanie, szczególnie w przypadku opóźnionego rozpoczęcia leczenia, zaleca się, aby pacjentów bez jednoznacznego rozpoznania STEC-HUS umieszczakierować w specjalistycznychdo placówkachwek specjalistycznych.
Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji
Natychmiastowa hospitalizacja w przypadku podejrzenia choroby
Krwawa biegunka (u dzieci) jest zawsze sytuacją wyjątkową, którą należy jak najszybciej wyjaśnić.
Leczenie
Leczenie HUS dzieli się na leczenie wspomagające, które jest prowadzone niezależnie od etiologii HUS, oraz leczenie swoiste w zależności od podejrzewanego rozpoznania.
Ważne, aby niezbędna diagnostyka nie opóźniała leczenia.
Często konieczne jest wdrożenie leczenia swoistego, nawet jeśli parametry diagnostyczne nie są jeszcze w pełni dostępne.
W przypadku niedokrwistości hemolitycznej zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), gdy stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi poniżej 5–7 g/dl (3–4,3 mmol/l), w zależności od dynamiki spadku Hb, objawów klinicznych i wieku pacjenta.
Około 80% pacjentów z HUS wymaga przetoczenia KKCz.
Można rozważyć leczenie erytropoetyną.
Wskazanie do transfuzji płytek krwi należy traktować z zachowaniem ostrożności.
W objawowym STEC-HUS antybiotykoterapia ukierunkowana na EHEC (enterohemorrhagic Escherichia coli — enterokrwotoczny szczep pałeczki okrężnicy) nie jest wskazana.
Szczególnie w przypadku stosowania antybiotyków z grupy inhibitorów syntezy DNA może dojść do zwiększenia uwalniania toksyn.
AntybiotykoterapiaLeczenie antybiotykami beta-laktamowymi powinnapowinno być rozważanaane tylko w krytycznym stanie ogólnym lub przy podejrzeniu zakażenia ogólnoustrojowego.
Swoista terapia nie jest dostępna.
Stosowanie immunoglobulin, wlewów osocza (fresh frozen plasma — FFP), plazmaferezy oraz przeciwciała monoklonalnego ekulizumabu nie wykazało dotychczas korzystnychkorzystnego skutkówdziałania w prospektywnych badaniach kontrolowanych.
Leczenie swoiste HUS zależnego od dopełniacza
Oprócz leczenia wspomagającego dostępne są opcje leczenia ukierunkowanego na przyczynę HUS zależnego od dopełniacza.
Celem jest zmniejszenie niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza poprzez zastąpienie brakujących lub dysfunkcyjnych białek dopełniacza, redukcję autoprzeciwciał lub zablokowanie końcowej aktywacji dopełniacza.
Od czasu dopuszczenia w 2011 r. ekulizumabu do stosowania w leczeniu HUS zależnego od dopełniacza, istnieje możliwość zastosowania swoistego leczenia hamującego układ dopełniaczniacza.
Ekulizumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko składowej dopełniacza C5, hamującej końcową aktywację układu dopełniacza.
Skuteczność ekulizumabu w HUS zależnym od dopełniacza została wykazana w kilku badaniach prospektywnych i jest niezależna od wywołującej chorobę nieprawidłowości dopełniacza.
U pacjentów z HUS zależnym od dopełniacza ekulizumab powinien być stosowany jako leczenie pierwszej linii.
Istnieje zwiększone ryzyko zakażenia bakteriami otoczkowymi, takimi jak meningokoki, pneumokoki i Haemophilus influenzae typu B: podczas leczenia ekulizumabem należy zastosować szczepienie przeciwko bakteriom otoczkowym i antybiotykoterapię do 2 tygodni po ostatnim szczepieniu. Można rozważyć wdrożenie stałego leczenia antybiotykami.
W przypadku wykrycia przeciwciał przeciwko czynnikowi H dopełniacza (CFH) należy oprócz hamowania dopełniacza zastosować leczenie immunosupresyjne.
Leczenie swoiste innych postaci HUS
HUS po zakażeniu pneumokokami
W przypadku HUS po zakażeniu pneumokokami należy szybko wdrożyć antybiotykoterapię.
HUS z mutacją DGKE (Diacylglycerol Kinase Epsilon)
Nie maBrak dowodów potwierdzających skuteczność plazmaferezy lub ekulizumabu.
Wydaje się, że nawrót w przeszczepie nerki nie występuje w przypadku, gdy zachodzi wyłącznie mutacja DGKE bez dysregulacji w układzie dopełniacza.
HUS z niedoboru kobalaminy C
W przypadku pacjentów z niedoborem syntazy kobalaminy C skutecznym sposobem leczenia HUS jest pozajelitowe podawanie hydroksykobalaminy i kwasu foliowego.
Transplantacja
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek po STEC-HUS lub HUS pneumokokowym, leczeniem z wyboru jest przeszczep nerkowynerki.
Pacjenci z potwierdzoną dysregulacją dopełniacza lub HUS zależnym od dopełniacza mają wysokie ryzyko nawrotu zależne od mutacji leżzwiącejzanej uz chorobychorobą podstawowejpodstawową.
Ryzyko nawrotu przy przeszczepie można skutecznie zminimalizować przez zastosowanie ekulizumabu.
Zapobieganie
Zakażenia EHEC są zwykle przenoszone przez żywność (głównie wołowinę, warzywa, niepasteryzowane mleko i wodę), mogą jednak również przenosić się bezpośrednio z człowieka na człowieka lub przez bezpośredni kontakt ze zwierzętami.
Poważny przebieg choroby występuje zwłaszcza u osób starszych i dzieci.
Należy zwrócić szczególną uwagę na środki pozwalające uniknąć zakażeń EHEC poprzez kontakt ze zwierzętami w ogrodach zoologicznych i w gospodarstwach rolniczychrolnych.
Przed zarażeniem chronią następujące środki zapobiegawcze:
Mięso mielone (hamburger, kotlet mielony, itp.) powinno być dobrze wysmażone.
Pozostałe produkty mięsne powinny być dobrze wypieczone na powierzchni.
Należy unikać niepasteryzowanego mleka/surowego mleka lub produktów mlecznych.
Żywność powinna być przechowywana w lodówce (+4°C).
Dokładnieadne myćmycie ręceąk po skorzystaniu z toalety, kontakcie ze zwierzętami i przed przygotowaniem jedzenia.
Noże, deski do krojenia i sprzęt kuchenny, które miały kontakt z surowymi produktami, należy umyć przed użyciem do innych potraw.
Środki zapobiegawcze dla pacjentów, osób wydalających bakterie i osób mających kontakt z chorymi w placówkach ochrony zdrowia, zakładach produkcji żywności i zakładach zbiorowego żywienia
Bakterie EHEC mogą przenosić się bezpośrednio z człowieka na człowieka przez brudne ręce.
Dawka zakaźna EHEC jest niezwykle mała.
<100 patogenów w przypadku ehec o157>
Środki zapobiegające dalszemu rozprzestrzenianiu się EHEC opierają się na czterech filarach, oprócz przestrzegania higieny żywności:
ścisłe przestrzeganie higieny rąk i innychinnego standardowychstandardowego środkówpostępowania higienicznychhigienicznego
izolacja pacjentów
regularna dezynfekcja wszystkich powierzchni mających kontakt z dłońmi oraz pomieszczeń sanitarnych
higieniczne obchodzenie się z zanieczyszczoną bielizną
Co do zasady, ponowne dopuszczenie do placówek publicznych po wyleczeniu klinicznym jest możliwe, jeśli w 3 próbkach kału badanych w odstępach 1–2 dni uzyskano wyniki ujemne.
To zalecenieZalecenie dotyczące ponownego dopuszczenia odnosi się również do osób wydalających bakterie, jeśli próbki stolca dały wynik ujemny, ponieważ nie należy się wtedyma już obawiaćobawy dalszego rozprzestrzeniania się zakażenia.
W przypadku osób długotrwale wydalających bakterie w ocenie ryzyka należy uwzględnić profil wirulencji szczepu EHEC (w tym serotyp, typ toksyny i obecność genu eae).
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Może wystąpić zależna od narażenia zwiększona częstość występowania w rodzinie,; jak dotąd nie zaobserwowano nawracającego przebiegu STEC-HUS.
HUS zależny od dopełniacza może mieć charakter nawracający.
Garg AX, Clark WF, Salvadori M, Thiessen-Philbrook HR, Matsell D. Absence of renal sequelae after childhood Escherichia coli O157:H7 gastroenteritis. Kidney Int 2006; 70: 807-12. PubMed
Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatr Nephrol. 2019 Dec;34(12):2495-2507. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Talarico V, Aloe M, Monzani A, Miniero R, Bona G. Hemolytic uremic syndrome in children. Minerva Pediatr. 2016 Dec;68(6):441-455. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Baylis CL, MacPhee S, Robinson AJ, Griffiths R, Lilley K, Betts RP. Survival of Escherichia coli O157:H7, O111:H- and O26:H11 in artificially contaminated chocolate and confectionery products. Int J Food Microbiol 2004; 96: 35-48. PubMed
Garg AX, Clark WF, Salvadori M, Thiessen-Philbrook HR, Matsell D. Absence of renal sequelae after childhood Escherichia coli O157:H7 gastroenteritis. Kidney Int 2006; 70: 807-12. PubMed
Garg AX, Suri RS, Barrowman N, Rehman F, Matsell D, Rosas-Arellano MP, et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003; 290: 1360-70. www.ncbi.nlm.nih.gov
Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatr Nephrol. 2019 Dec;34(12):2495-2507. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Talarico V, Aloe M, Monzani A, Miniero R, Bona G. Hemolytic uremic syndrome in children. Minerva Pediatr. 2016 Dec;68(6):441-455. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Definicja: Triada złożona z ostrych zaburzeń czynności nerek, niedokrwistości hemolitycznej i małopłytkowości. Opisano różne formy zespołu hemolityczno-mocznicowego (haemolytic uraemic syndrome – HUS), z których najczęstszą (90%) jest STEC-HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli haemolytic-uremic syndrome) wywołany przez zakażenie enteropatogennymi szczepami E. coli wytwarzającymi toksynę Shiga (synonimy: EHEC, STEC, VTEC). Wspólną cechą wszystkich przypadków HUS jest uszkodzenie komórek śródbłonka z mikrozakrzepami tętniczymi i włośniczkowymi oraz fragmentacją czerwonych krwinek, a także uszkodzeniem komórek śródbłonka nerek.