Definicja: Złośliwe chłoniaki wieku dziecięcego można z grubsza podzielić na chłoniaki Hodgkina (HL) i chłoniaki nie-Hodgkina (NHL). Wszystkie chłoniaki dotyczą układu limfatycznego. Istnieje duża liczba podtypów, zwłaszcza w przypadku NHL, których wspólną cechą jest złośliwa monoklonalna proliferacja komórek limfoidalnych.
Częstość występowania: Roczna zapadalność na HL i NHL u dzieci w wieku <18 lat wynosi ok. 0,6 100.000.>
Objawy: Często nieswoiste, takie jak zmęczenie, znużenie, ewentualnie gorączka i nocne poty.
Wyniki: Wyniki badania przedmiotowego to często bezbolesne powiększenie (szyjnych) węzłów chłonnych.
Diagnostyka: Typowanie chłoniaków i stratyfikacja ryzyka za pomocą badań laboratoryjnych, histologii, cytologii, immunofenotypowania, cytogenetyki, genetyki molekularnej, a także procedur obrazowania w zakresie oceny stopnia zaawansowania (badanie ultrasonograficzne, RM, TK PET).
Leczenie: W ośrodku onkologii dziecięcej, w ramach badań. Często wielospecjalistyczne podejście do leczenia. Różne protokoły chemoterapii, w zależności od typu chłoniaka. Coraz częstsze stosowanie nowych, ukierunkowanych substancji, zwłaszcza w przebiegu opornym na leczenie lub w nawrotach.
Informacje ogólne
Definicja
Chłoniaki złośliwe występujące w dzieciństwie można podzielić na grupy chłoniaków nie-Hodgkina (NHL) i chłoniaków Hodgkina (HL).
NHL
NHL to choroba układu limfatycznego.
Wspólną cechą tej heterogennej grupy jest złośliwa monoklonalna proliferacja komórek limfoidalnych.
Najczęstsze typy w wieku dziecięcym obejmują:
chłoniak Burkitta (40–50%)
chłoniaki limfoblastyczne z komórek B i T (20–25%)
chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (10–15%)
rozlany chłoniak z dużych komórek B i pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (10%)
Wszystkie te typy łączy to, że należą do grupy chłoniaków o wysokim stopniu złośliwości, a zatem wykazują agresywny, czasami rozsiany wzrost i tendencję do infestacji szpiku kostnego i OUN.
HL
HL również dotyczą układu limfatycznego.
Choroba może mieć charakter miejscowy lub rozsiany.
Histologicznie charakteryzują się one wykryciem komórek Hodgkina i Reed-Sternberga, otoczonych towarzyszącym naciekiem reaktywno-zapalnym.
Odsetek komórek Hodgkina i Reed-Sternberga często wynosi <1% całkowitego nacieku.><1% całkowitego nacieku.>
Komórki nowotworowe są monoklonalne i pochodzą z linii komórek B.
Częstość występowania
W przybliżeniu równy rozkład NHL i HL, każdy z udziałem 6% wszystkich nowotworów złośliwych u dzieci.
Roczna zapadalność ok. 0,6/100.000.
W przypadku NHL wskaźnik zachorowań u chłopców wynosi ok. 3:1, więc jest znacznie wyższy niż u dziewcząt.
etiologii
Wrodzone lub nabyte niedobory odporności zwiększają ryzyko zachorowania na HL i NHL.
Zakażenia wirusemEpsteina-Barr (EBV) są związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na HL, w przypadku NHL związek ten jest niejasny.
Podsumowując, zarówno w przypadku NHL, jak i HL etiologia jest w dużej mierze niejasna.
Histologia
NHL
Nie można tutaj w pełni przedstawić złożonej klasyfikacji złośliwych NHL1.
Dokonuje się ogólnego podziału na chłoniaki z komórek B, T i NK, a także chłoniaki strefy szarej, których nie można jednoznacznie sklasyfikować i które mają nakładające się cechy histologiczne.
Dalsze podziały istotne z punktu widzenia terapii to podgrupy
chłoniaków limfoblastycznych, wywodzących się z niedojrzałych komórek prekursorowych B i T, podobnych w zachowaniu do ostrej białaczki limfoblastycznej
dojrzałych chłoniaków z komórek B, takich jak rozlany chłoniak NHL z dużych komórek B lub pierwotny chłoniak B-NHL śródpiersia
chłoniaków anaplastycznych z dużych komórek
HL
Różnicowanie między klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL) a chłoniakiem Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych (NLPHL)
pojedynczy guz węzłowy lub pozawęzłowy bez miejscowego rozsiewu, z wyjątkiem lokalizacji śródpiersiowych, brzusznych i zewnątrzoponowych
Stopnia 2.
kilka guzów węzłowych i/lub pozawęzłowych po tej samej stronie przepony z miejscowym rozsiewem lub bez
umiejscowienia nie: w śródpiersiu, zewnątrzoponowe lub rozległe nieresekcyjne miejsca w jamie brzusznej
infestacja kości w kilku miejscach
Stopnia 3.
lokalizacje po obu stronach przepony, wszystkie ujawnienia piersiowe (śródpiersie, grasica, opłucna), wszystkie rozległe nieresekcyjne ujawnienia brzuszne, infestacja zewnątrzoponowa
stadium IV
infestacja szpiku kostnego (<25%) i lub oun><25%) i lub oun>
NHL — Międzynarodowy pediatryczny system oceny stopnia zaawansowania NHL (IPNHLSS)3
Stopnia 1.
pojedynczy guz, który nie znajduje się w śródpiersiu lub jamie brzusznej (N; EN; B lub S: EN-B, EN-S).
Stopnia 2.
guz pozawęzłowy z infestacją regionalnych węzłów chłonnych — lub —
dwa lub więcej ujawnienia węzłowe po tej samej stronie przepony — lub —
całkowicie resekcyjny guz przewodu pokarmowego, pierwotnie umiejscowiony w jamie brzusznej (zwykle zlokalizowany krętniczo-kątniczo) z lub bez miejscowej infestacji krezkowych węzłów chłonnych (w przypadku złośliwego wodobrzusza lub rozprzestrzenienia się guza na sąsiednie narządy należy go uznać za stadium III)
Stopnia 3.
dwa lub więcej ujawnień pozawęzłowych (w tym EN-B lub EN-S) powyżej i/lub poniżej przepony — lub —
dwa lub więcej ujawnień węzłowych powyżej i/lub poniżej przepony — lub —
wszystkie ujawnienia wewnątrz klatki piersiowej (śródpiersie, wnęka, płuco, opłucna, grasica) — lub —
ujawnienia brzuszne lub zaotrzewnowe, w tym umiejscowienie w wątrobie, śledzionie, nerce i/lub jajniku niezależnie od statusu resekcji (wyjątek: całkowicie resekcyjny guz przewodu pokarmowego, pierwotnie w jamie brzusznej [zwykle zlokalizowany w okolicy krętniczo-kątniczej] z infestacją lub bez infestacji lokalnych krezkowych węzłów chłonnych) — lub —
wszystkie ujawnienia przykręgosłupowe lub zewnątrzoponowe niezależnie od innych lokalizacji — lub —
wszystkie wcześniej wymienione ujawnienia z dodatkową infestacją OUN (stadium IV OUN), szpiku kostnego (stadium IV BM) lub OUN i szpiku kostnego (stadium IV łączone) z rozpoznaniem opartym na konwencjonalnych metodach
B = kość; BM = szpik kostny; EN = pozawęzłowy; N = węzłowy; S = skóra
HL — klasyfikacja z Cotswolds i zaktualizowana klasyfikacja z Ann Arbor4
Stopnia 1.
infestacja pojedynczego obszaru węzłów chłonnych (I) lub miejscowa infestacja pojedynczego narządu lub obszaru pozawęzłowego (IE)
Stopnia 2.
infestacja dwóch lub więcej obszarów węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony (II) lub miejscowa infestacja pojedynczego narządu lub obszaru pozawęzłowego i jego regionalnych węzłów chłonnych z infestacją lub bez infestacji innych obszarów węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony (IIE)
Stopnia 3.
infestacja obszarów węzłów chłonnych po obu stronach przepony (III), ewentualnie dodatkowa miejscowa infestacja narządu lub obszaru pozawęzłowego (IIIE) lub jednoczesna infestacja śledziony (IIIS), lub jednoczesna infestacja obu (IIIE+S).
stadium IV
rozsiana (wieloogniskowa) infestacja jednego lub więcej narządów pozawęzłowych z jednoczesną infestacją węzłów chłonnych lub bez niej; lub izolowana infestacja narządu pozawęzłowego z infestacją nieregionalnych węzłów chłonnych
Zmiana E: naciek struktur pozawęzłowych (np. osierdzia, opłucnej)
Dodanie kategorii A/B
A: brak określonych objawów ogólnych
B: występowanie określonych objawów ogólnych
niewyjaśniona utrata masy ciała o ponad 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy — i/lub —
niewyjaśniona uporczywa lub nawracająca gorączka z temperaturą powyżej 38°C — i/lub —
obfite nocne poty
ICD-10
C81 Ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina)
C81.0 Przewaga limfocytów
C81.1 Stwardnienie guzkowe
C81.2 Postać mieszanokomórkowa
C81.3 Zanik limfocytów
C82 Chłoniak nieziarniczy guzkowy [grudkowy]
C82.7 Inne postacie chłoniaka nieziarniczego guzkowego
diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Histologiczne potwierdzenie rozpoznania i stratyfikacja ryzyka w celu przeprowadzenia optymalnego planowania leczenia
niezbędne do określenia stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi na leczenie
RM szyi, klatki piersiowej, brzucha i miednicy
Wskazania do skierowania
W przypadku utrzymującego się i/lub postępującego powiększenia węzłów chłonnych po wykluczeniu miejscowych/ogólnoustrojowych zakażeń i ewentualnej antybiotykoterapii
W przypadku utrzymującego się zmęczenia, znużenia bez rozpoznawalnej przyczyny i/lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (np. niedokrwistości, spadku poziomu płytek krwi, znacznie podwyższonego LDH, pogorszenia parametrów czynności nerek lub podwyższonych wartości parametrów wątrobowych)
W przypadku objawów spowodowanych uciskiem narządów, np. z powodu grudek chłoniaka w śródpiersiu lub jamie brzusznej
Terapia z zamiarem wyleczenia — w ośrodku onkologii dziecięcej i w ramach protokołów badań — w celu wyleczenia i zminimalizowania możliwych późnych skutków związanych z leczeniem (wtórne nowotwory złośliwe, bezpłodność, końcowe uszkodzenie narządów)
Zarówno HL, jak i NHL są wrażliwe na chemoterapię.
Przy HL chemoterapię łączy się z niskodawkową radioterapią zajętych obszarów.
Leczenie NHL
chemoterapia
Różne strategie terapeutyczne w zależności od jednostki chorobowej
Chłoniaki limfoblastyczne leczy się analogicznie do protokołów leczenia ALL.
Dojrzałe chłoniaki z komórek B najlepiej reagują na powtarzane, bardzo krótkie i intensywne cykle leczenia.
stosowane leki cytostatyczne to: cyklofosfamid, ifosfamid, metotreksat, arabinozyd cytozyny, doksorubicyna, winkrystyna i etopozyd
dodatkowo glikokortykosteroidy
dodatkowa profilaktyka OUN w celu uniknięcia nawrotów w OUN o bardzo złym rokowaniu
Chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek są leczone analogicznie do chłoniaków z komórek B za pomocą krótkich, powtarzanych, intensywnych schematów terapeutycznych.
Leczenie chirurgiczne
W zależności od jednostki chorobowej całkowite usunięcie małych zlokalizowanych chłoniaków może prowadzić do doskonałych wyników.
Leczenie chirurgiczne jest uzupełniane krótkim kursem chemoterapii.
Terapia radiacyjna
W nowoczesnych protokołach terapeutycznych raczej nie ma już znaczenia w pierwotnym leczeniu.
brak poprawy przeżycia wolnego od choroby przy zwiększonej toksyczności terapii
Stosuje się w przypadku progresji i nawrotów.
Profilaktyka OUN
Chłoniaki limfoblastyczne
pacjenci bez początkowej infestacji OUN
ogólnoustrojowa terapia MTX w dużych dawkach i terapia dokanałowa MTX jako profilaktyka
Nie zaleca się profilaktycznego napromieniania czaszki.
pacjenci z infestacją OUN
ogólnoustrojowa terapia MTX w dużych dawkach, zintensyfikowana terapia dokanałowa i napromienianie czaszki (od 2. roku życia)
Dojrzałe chłoniaki z komórek B
pacjenci bez początkowej infestacji OUN
ogólnoustrojowa terapia MTX i profilaktyka dokanałowa
bez napromieniania czaszki
pacjenci z infestacją OUN
znacznie gorsze rokowanie
Badania nie wykazują korzyści z dodatkowego napromieniania czaszki.
stosowanie potrójnej terapii dokanałowej w ramach protokołów badań
Chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek
niska tendencja do infestacji OUN
Nie jest wymagane profilaktyczne napromienianie czaszki
Terapia dokanałowa nie jest wymagana w przypadku leczenia ogólnoustrojowego dużymi dawkami MTX.
pacjentów z chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek
z nawrotem
Leczenie HL
chemoterapia
Badania nad optymalizacją leczenia w celu zminimalizowania późnych skutków związanych z terapią, takich jak wtórne nowotwory złośliwe, końcowe uszkodzenia narządów lub bezpłodność
Obecnie stosowane leki cytostatyczne obejmują m.in. winkrystynę, dakarbazynę, etopozyd, adriamycynę w skojarzeniu z prednizonem.
W zależności od stadium zaawansowania stadia miejscowe leczone są dwoma cyklami, stadia pośrednie otrzymują cztery cykle terapii, a stadia zaawansowane sześć cykli.
Odpowiedź na leczenie i jego kontynuacja są oceniane po dwóch cyklach za pomocą TK PET.
Terapia radiacyjna
Również w tym przypadku dawka napromieniania i pole napromieniania zostały dostosowane w ramach kilku badań, z których część obejmowała całą Europę, w celu optymalizacji leczenia przy jednoczesnym oszczędzeniu narządów zagrożonych w jak największym stopniu (np. serca, płuc, nerek, gonad)8.
W badaniach zrezygnowano z napromieniania w przypadku całkowitej remisji w badaniu TK PET.
Złotym standardem jest radioterapia z wykorzystaniem technologii 3D.
W zależności od wzorca infestacji, odbywa się to w następujący sposób:
terapia konformalna
terapia z modulowaną intensywnością (IMRT)
napromienianie z modulacją objętości (VMRT)
Autologiczny przeszczep komórek macierzystych
W przypadku nawrotu
Celem jest osiągnięcie ponownej remisji poprzez „terapię ratunkową”.
Po regeneracji i ukierunkowanej stymulacji komórek progenitorowych pobiera się z organizmu pacjenta jego własne (autologiczne) komórki macierzyste i zwraca je po chemoterapii w wysokich dawkach.
Procedura ta pozwala na stosowanie bardziej intensywnych, a tym samym wysoce mielotoksycznych schematów chemoterapii, ponieważ regeneracja szpiku kostnego odbywa się za pośrednictwem wcześniej uzyskanych komórek macierzystych.
Nowsze substancje lecznicze
Rytuksymab
przeciwciała monoklonalne anty-CD20
Brentuksymab vedotin
Koniugat przeciwciała z lekiem
Swoiste wiązanie z CD30 na powierzchni komórki i uwalnianie cytotoksyny, która jest wchłaniana przez komórkę nowotworową.
Inhibitory HDAC (deacetylazy histonowej)
wpływ na cykl komórkowy poprzez hamowanie deacetylaz histonowych
Przeciwciała przeciwko białkom powierzchniowym, które prowadzą do maskowania komórek nowotworowych.
Komórki CAR-T (chimeryczne limfocyty T z receptorem antygenowym)
Genetycznie zmodyfikowane, endogenne limfocyty T pacjentów, do których wprowadza się nowy receptor antygenu za pomocą wektora wirusowego. Ten nowy receptor antygenowy jest specjalnie ukierunkowany na komórki nowotworowe chorych.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
NHL
Znacznie gorszy wskaźnik wyleczeń w przypadku nawrotu, w zależności od typu chłoniaka
Ogólnie niski wskaźnik nawrotów, dlatego dane są ograniczone.
Terapia reindukcyjna obejmująca m. in. przeciwciała, inhibitory ALK lub brentuksymab vedotin, a następnie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych jako możliwe podejście lecznicze11
HL
Bardzo wysoki wskaźnik wyleczeń, nawet w przypadku nawrotów
Poza wykrywaniem nawrotów, działania kontrolne koncentrują się na minimalizowaniu długoterminowych konsekwencji związanych z leczeniem12.
Obecnie prowadzone badania również przywiązują dużą wagę do optymalizacji leczenia pod kątem efektów długoterminowych.
powikłań
Ostre powikłania związane z leczeniem
Wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego
zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, w tym posocznicy
Bardzo dobre wskaźniki długoterminowej przeżywalności
5-letnie przeżycie całkowite we wszystkich stadiach choroby wynosi ok. 95 %.
Długotrwałe remisje lub wyleczenia można osiągnąć nawet w przypadku nawrotów.
W ok. 10% dzieci z HL dochodzi do nawrotu choroby.
Wczesne nawroty (<1 rok od pierwszego rozpoznania) i choroby oporne na leczenie mają mniej korzystne rokowanie niż nawrót, który występuje po>1 roku.
10-letnie przeżycie całkowite w przypadku wczesnego nawrotu: U ok. 75 %
10-letnie przeżycie całkowite przy chorobie opornej na leczenie: U ok. 50 %
10-letnie przeżycie całkowite w przypadku późnego nawrotu: > > 90%
Coraz częstsze stosowanie nowszych substancji leczniczych, takich jak przeciwciała, inhibitory punktów kontrolnych i komórki CAR-T, wykazuje w ostatnich badaniach poprawę wskaźników odpowiedzi i wydłużenie całkowitego przeżycia u pacjentów z oporną lub nawrotową chorobą.
Dalsze postępowanie
NHL
W pierwszym roku co miesiąc
W drugim roku co 2 miesiące
W trzecim roku co 4 miesiące
W 4. i 5. roku kontrole co pół roku
Po 5. roku coroczne kontrole
badanie przedmiotowe, morfologia krwi, kontrola USG wyników miejscowych
echo co roku
HL
Początkowo co 3 miesiące, a następnie co sześć miesięcy lub raz w roku
Kontrola pod kątem występowania nawrotów i późnych skutków związanych z leczeniem
Diagnostyka laboratoryjna, ultrasonograficzna i, w razie potrzeby, diagnostyka obrazowa
Burnelli R, Rinieri S, Rondelli R, Todesco A, Bianchi M, et al.; AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology) and Pediatric Hodgkin’s Lymphoma working Group. Long-term results of the AIEOP MH'96 childhood Hodgkin's lymphoma trial and focus on significance of response to chemotherapy and its implication in low risk patients to avoid radiotherapy. Leuk Lymphoma. 2018 Nov;59(11):2612-2621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29448858/" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29448858/" target="_blank">pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Definicja: Złośliwe chłoniaki wieku dziecięcego można z grubsza podzielić na chłoniaki Hodgkina (HL) i chłoniaki nie-Hodgkina (NHL). Wszystkie chłoniaki dotyczą układu limfatycznego. Istnieje duża liczba podtypów, zwłaszcza w przypadku NHL, których wspólną cechą jest złośliwa monoklonalna proliferacja komórek limfoidalnych.