Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Leczenie onkologiczne, leki onkologiczne

Informacje ogólne

  • Niniejszy artykuł zawiera ogólny przegląd podstawowych zasad leczenia nowotworów złośliwych za pomocą leków podawanych ogólnoustrojowo oraz terapii wspomagającej w przypadku związanych z nimi działań niepożądanych. Więcej szczegółów na temat stosowanych substancji i schematów leczenia, a także swoistej terapii wspomagającej można znaleźć w artykułach dotyczących poszczególnych onkologicznych obrazów klinicznych.
    • Na temat terapii swoistych działań niepożądanych leczenia farmakologicznego nowotworów złośliwych w kontekście paliatywnym zob. także:

Definicja

  • Leki stosowane ogólnoustrojowo w leczeniu chorób onkologicznych dzielą się na następujące główne grupy:
    • cytostatyki (chemoterapia)
    • leczenie ukierunkowane molekularnie, np. :
      • przeciwciała monoklonalne
      • małe cząsteczki, np. inhibitory kinazy tyrozynowej
    • leczenie endokrynne, np. :
      • inhibitory aromatazy
      • agonisty GnRH
    • cytokiny, np. interferony
    • Leki stosowane w terapii wspomagającej (w tym artykule uwzględnione tylko w części dotyczącej działań niepożądanych), np. :
      • leki przeciwbólowe
      • leki na działania niepożądane leczenia, takie jak biegunka, zmiany skórne itp.

cytostatyki (chemoterapia)

Klasy

  • Najważniejsze klasy leków cytostatycznych to:
    • leki alkilujące
    • związki platyny
    • antymetabolity
    • inhibitory mitozy
    • antybiotyki o działaniu cytostatycznym (interkalatory)

Mechanizmy działania

  • Leki cytostatyczne działają przede wszystkim na szybko proliferujące tkanki, zarówno złośliwe, jak i zdrowe.
    • Zdrowe, szybko proliferujące komórki znajdują się głównie w szpiku kostnym, nabłonku jelitowym i korzeniach włosów.
    • Dlatego te narządy są szczególnie podatne na działania niepożądane.
  • W celu usunięcia wielu komórek nowotworowych poprzez terapię cytostatyczną przy jednoczesnym zniszczeniu jak najmniejszej liczby zdrowych komórek, wymagany jest wysoki stopień selektywności.
  • Selektywna wrażliwość komórek złośliwych opiera się głównie na osobliwościach kinetyki proliferacji i metabolizmu komórkowego.

Wpływ na cykl komórkowy

  • Swoisty dla fazy
    • Oznacza to, że preparat wykazuje najsilniejsze działanie w określonej fazie cyklu komórkowego.
  • Swoisty dla cyklu
    • Preparat działa, gdy komórki znajdują się w cyklu komórkowym (tj. w trakcie podziału komórkowego), nie ograniczając się do określonej fazy.
  • Nieswoisty
    • Lek ten działa niezależnie od tego, czy komórki są w trakcie podziału, czy nie.

Wpływ na metabolizm komórkowy

  • Leki alkilujące
  • Antymetabolity
  • Alkaloidy

Synergizm i antagonizm

  • Synergizm — jeden lek cytostatyczny w skojarzeniu z innym zwiększa działanie cytostatyczne.
  • Antagonizm — dwa leki cytostatyczne w skojarzeniu przeciwdziałają sobie nawzajem i zmniejszają efekt cytostatyczny.

Leki alkilujące

  • Są one przekształcane w organizmie w substancje, które reagują z wieloma różnymi składnikami komórek.
  • Reagują (alkilują) z grupą guaniny w DNA i hamują zarówno syntezę DNA i RNA, jak i mitozę.
  • Preparaty są swoiste dla cyklu, ale nie dla fazy.
  • Okres półtrwania we krwi jest często krótki, a metabolity są wydalane z moczem.
  • Środki alkilujące, które są istotne w praktyce klinicznej, należą do 5 grup chemicznych:
    1. pochodne gazu musztardowego (chlorometyna, cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan, ifosfamid, trofosfamid, bendamustyna, estramustyna)
    2. etylenoiminy (tiotepa)
    3. alkilosulfoniany (busulfan, treosulfan)
    4. związki nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, semustyna, streptozocyna, chlorozotocyna)
    5. triazeny (dakarbazyna, prokarbazyna, altretamina, temozolomid)

związki platyny

  • Preparaty platynowe
    • cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna
    • Związki metali ciężkich, które zapobiegają syntezie DNA.
  • Mechanizm działania
    • Po hydrolizie cisplatyna wiąże się z DNA.
    • Chemiczna modyfikacja struktury DNA powoduje powstawanie adduktów DNA1.
    • Te addukty DNA aktywują liczne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i ostatecznie wywołują apoptozę2.
  • Oporność
    • Oporność na cisplatynę może powstać na wiele sposobów, w tym poprzez zmiany w przepływie krwi do guza, zmieniony komórkowy transport cisplatyny, zwiększoną wewnątrzkomórkową detoksykację, zmienioną naprawę DNA lub zmiany w szlakach sygnalizacyjnych i hamowanie apoptozy3.
  • Działania niepożądane
    • cisplatyna
      • Prowadzi do silnych nudności i wymiotów4.
      • Zależne od dawki działanie nefrotoksyczne, prowadzi do apoptozy i martwicy kanalików, nacieku komórek zapalnych i włóknienia5.
      • ototoksyczna
    • karboplatyna
      • W porównaniu z cisplatyną karboplatyna w zalecanych dawkach terapeutycznych jest mniej nefrotoksyczna, mniej ototoksyczna i ma mniej działań niepożądanych, takich jak nudności i wymioty.
    • oksaliplatyna
      • Ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym oksaliplatyny jest czuciowa neuropatia obwodowa, zarówno ostra, jak i przewlekła.

antymetabolity

  • Są one analogiczne w swojej strukturze chemicznej do normalnych bloków budulcowych DNA.
  • Uniemożliwiają one włączenie normalnych bloków budulcowych lub są wprowadzane w ich miejsce do DNA, a następnie zakłócają mitozę i metabolizm komórki.
  • Grupa ta obejmuje zarówno leki swoiste dla danej fazy, jak i dla danego cyklu.
  • Przykładami powszechnie stosowanych antymetabolitów są:
    • antagonisty kwasu foliowego (metotreksat, raltitreksed, pemetreksed)
    • antagonisty puryn (merkaptopuryna)
    • antagonisty pirymidyn (fluorouracyl, kapecytabina, tegafur, cytarabina, gemcytabina)

inhibitory mitozy

  • Grupy preparatów
    • alkaloidy barwinka różyczkowego (winkrystyna, winblastyna, winorelbina, windezyna)
    • taksany (paklitaksel, docetaksel)
  • Mechanizm działania
    • Naturalne i półsyntetyczne substancje niszczą funkcję mikrotubuli komórek nowotworowych i zatrzymują proces mitotyczny.
    • Substancje te, znane również jako inhibitory tubuliny lub toksyny mitotyczne, są częścią wielu terapii skojarzonych, ale niektóre z nich mogą być również z powodzeniem stosowane w monoterapii.
    • alkaloidy barwinka różyczkowego
      • Substancje te, swoiste dla fazy, działają na białka kurczliwe w komórce, które są niezbędne do procesu mitozy.
      • W ten sposób zapobiega się tworzeniu mikrotubul, a komórki są blokowane w metafazie.
    • taksany
      • Taksany działają na mikrotubule komórkowe, blokując mitozę i powodując śmierć komórkową.
      • Paklitaksel i docetaksel są skuteczne w podobnym spektrum nowotworów złośliwych, prawdopodobnie ze względu na podobne mechanizmy działania.
  • Działania niepożądane
    • alkaloidy barwinka różyczkowego
      • Neurotoksyczność ogranicza dawkę.
      • Alkaloidy barwinka różyczkowego mają silne miejscowe działanie drażniące.
    • taksany
      • reakcje nadwrażliwości
      • Neutropenia jest głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę.

Antybiotyki o działaniu cytostatycznym

  • Ta grupa leków cytostatycznych obejmuje antracykliny i pochodną antracykliny — mitoksantron, daktynomycynę, bleomycynę oraz substancje alkilujące — mitomycynę i streptozocynę (streptozotocynę). 
  • Antracykliny i podobne substancje (interkalatory)
    • doksorubicyna, epirubicyna, daunorubicyna, idarubicyna
    • Należą one do najskuteczniejszych leków przeciwnowotworowych i są stosowane w leczeniu wielu guzów litych i nowotworów hematologicznych u dorosłych i dzieci.
    • Mechanizm działania przeciwnowotworowego jest złożony i nie został jeszcze w pełni poznany.
      • Głównym mechanizmem działania jest hamowanie topoizomerazy II, kluczowego enzymu mitozy.
      • Ponadto substancje te poprzez kowalencyjne wiązanie z DNA zapobiegają interkalacji, tj. wiązaniu polimeraz niezbędnych do replikacji i transkrypcji. Dlatego ta grupa leków cytostatycznych jest również nazywana interkalatorami.
    • Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi antracyklin i mitoksantronu są toksyczność dla szpiku kostnego i kardiotoksyczność.
  • Inne antybiotyki cytotoksyczne
    • Stanowią one niejednorodną grupę zarówno pod względem mechanizmów działania, jak i zastosowania.
    • powszechnie stosowane leki cytostatyczne to daktynomycyna (aktynomycyna D), bleomycyna i mitomycyna C

Inhibitory topoizomerazy I

  • Pochodne kamptotecyny — topotekan i irinotekan
  • Powodują nieodwracalne pęknięcia DNA, a także nieregularne wiązania krzyżowe DNA i indukują apoptozę.
  • Irinotekan jest obecnie jednym z najważniejszych leków stosowanych w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Jest on również stosowany w przypadku raka płuc i innych nowotworów złośliwych.
  • Topotekan jest stosowany w przypadku przerzutowego raka jajnika, drobnokomórkowego raka płuc oraz w skojarzeniu z cisplatyną w przypadku raka szyjki macicy.
  • Działania niepożądane ograniczające dawkę to neutropenia i biegunka (irinotekan) oraz depresja szpiku kostnego (topotekan).

Inhibitory topoizomerazy II (pochodne epipodofilotoksyny)

  • Etopozyd, fosforan etopozydu, tenipozyd, amsakryna
  • Hamują topoizomerazę II i w ten sposób przerywają mitozę.
  • Prowadzą do pęknięcia podwójnej nici DNA i apoptozy.
  • Są to składniki wielu terapii skojarzonych. Stosowane są m.in. w przypadku drobnokomórkowego anaplastycznego raka płuc, raka jąder, chłoniaków złośliwych i ostrej białaczki szpikowej.

Inne cytostatyki

  • Hydroksykarbamid (hydroksymocznik)
  • Mitotan
  • Asparaginaza (kryzantaspaza)
  • Tretynoina

Substancje ukierunkowane molekularnie

Inhibitory sygnałów

  • Ingerują przede wszystkim w komórkowe mechanizmy regulacyjne transmisji sygnału.
    • Głównie poprzez hamowanie kinaz białkowych, które regulują różne funkcje komórkowe.
    • Niektóre leki mają dodatkowy wpływ na regulację komórek poprzez inne punkty ataku.
  • Inhibitory sygnałów są obecnie stosowane z różnym powodzeniem w wielu różnych nowotworach złośliwych.
  • Są one zwykle lepiej tolerowane niż klasyczne leki cytostatyczne.
  • Różne typy
    • inhibitory receptora ErbB: inhibitory EGFR i HER2
    • inhibitory receptora Bcr-Abl, Kit i PDGF (np. imatynib, nilotynib)
    • inhibitory wielokinazowe (np. dazatynib)
    • inhibitory mTOR (np. temsirolimus)
    • inne inhibitory sygnałów (nie inhibitory kinazy białkowej) (np. anagrelid)

Przeciwciała monoklonalne

  • Przeciwciała monoklonalne stały się ważnym narzędziem w leczeniu różnych nowotworów złośliwych.
  • Mechanizm działania
    • Mają one właściwość swoistego wiązania się z antygenami wyrażanymi przez komórki nowotworowe, inicjując w ten sposób różne procesy przeciwnowotworowe w zależności od leku6.
    • Nowa zasada działania to koniugaty przeciwciał i leków. W tym przypadku substancja antyproliferacyjna, taka jak lek cytostatyczny, jest sprzężona z przeciwciałem swoistym dla guza. Pozwala to na dostarczenie substancji czynnej w sposób swoisty i w skoncentrowanej formie bezpośrednio do komórki nowotworowej i uwolnienie jej w ukierunkowany sposób.
    • Innym stosunkowo nowym rozwiązaniem są inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, np. inhibitory PD-1, PD-L1 lub CTLA-4. Przeciwciała te blokują immunologiczne punkty kontrolne komórek nowotworowych i w ten sposób zapobiegają obniżeniu komórkowej obrony immunologicznej. Są one stosowane między innymi w przypadku raka pęcherza moczowego, w przypadku czerniaka złośliwego oraz w przypadku niektórych postaci raka płuc.

Terapia endokrynna

  • Dwie rodziny receptorów hormonalnych odgrywają znaczącą rolę w terapii endokrynnej chorób onkologicznych: receptory steroidowe i receptory czynników wzrostu.
  • Nowotwory wrażliwe na hormony to np. :
  • Glikokortykosteroidy
    • Stosowane są w skojarzeniu z cytostatykami przeciwko kilku rodzajom chłoniaków i białaczek.
    • Działanie przeciwzapalne i przeciwwymiotne jest również wykorzystywane we wspomagającej terapii nowotworów złośliwych.
      • np. w leczeniu objawowym przerzutów do mózgu i guzów mózgu, w celu zmniejszenia obrzęku mózgu i jako składnik terapii przeciwwymiotnej
  • Antyestrogeny 
    • selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)
      • Działają na receptor estrogenowy jako antagoniści i częściowe agonisty.
      • np. tamoksyfen: główne wskazanie rak piersi
    • selektywne regulatory receptora estrogenowego w dół (SERD)
      • Działają tylko jako antagonisty.
      • na przykład fulwestrant: stosowany u kobiet po menopauzie z dodatnim receptorem estrogenowym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, nawrotami w trakcie lub po adjuwantowej terapii antyestrogenowej lub progresją choroby w trakcie terapii antyestrogenowej
    • inhibitory aromatazy
      • Blokują enzymatyczną konwersję androgenów w estrogeny.
      • niesteroidowe: anastrozol, letrozol
      • steroidowe: eksemestan
  • Gestageny
  • Analogi GnRH
    • np. buserelina, goserelina, leuprorelina
    • Przy ciągłym stosowaniu hamują one uwalnianie gonadotropiny, a tym samym funkcje gonad (odwracalna kastracja chemiczna).
  • Estrogeny
    • Mają silne i długotrwałe działanie hamujące w przypadku przerzutowego raka prostaty.
  • Leki antyandrogenowe
    • np. bikalutamid, enzalutamid
    • Substancje te działają jako konkurencyjne agonisty androgenów i blokują wiązanie dihydrotestosteronu z receptorem.
    • Są stosowane w leczeniu raka prostaty.

Cytokiny

  • Mechanizmy działania
    • Cytokiny są cząsteczkami komunikacyjnymi między komórkami i działają na różne komórki docelowe za pośrednictwem swoistych receptorów powierzchniowych.
    • Niektóre cytokiny mają niewielki efekt lub tylko jeden rodzaj efektu (erytropoetyna lub epo), ale większość z nich ma wiele różnych efektów w zależności od tego, z którą komórką docelową się wiążą (TNF, IL-1).
    • Większość komórek w organizmie posiada receptory dla kilku cytokin.
    • Niektóre cytokiny mogą stymulować komórkową obronę immunologiczną przed komórkami nowotworowymi, inne wywierają bezpośredni wpływ antyproliferacyjny na komórki nowotworowe.
  • Przykłady zastosowania cytokin w onkologii

Leczenie

Zasady leczenia

  • Wyłącznie leczenie farmakologiczne
    • monoterapia
    • leczenie skojarzone
  • Leczenie ciągłe
  • Leczenie przerywane

Chemoterapia + terapia radiacyjna

  • W przypadku niektórych rodzajów nowotworów złośliwych wskazane może być jednoczesne stosowanie chemoterapii i terapii radiacyjnej.
  • Połączenie to zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak toksyczność dla skóry i szpiku kostnego.

Skojarzenie kilku leków

  • Istnieje wiele powodów, dla których warto stosować leczenie skojarzone:
  • Unikanie rozwoju oporności
    • Jeśli stosuje się jednocześnie kilka skutecznych leków, istnieje mniejsze ryzyko, że komórki nowotworowe rozwiną oporność na wszystkie z nich.
  • Leki mają różne punkty ataku.
    • Ich skuteczność można zwiększyć, jeśli działają one w różny sposób na cykl komórkowy lub procesy biochemiczne.
    • Odwrotnie, niekorzystne jest stosowanie dwóch preparatów o mniej więcej tym samym sposobie działania.
  • Heterogeniczność guza
    • Zastosowanie kilku substancji czynnych zwiększa prawdopodobieństwo wyeliminowania grup komórek o różnych właściwościach oporności.
  • Połączenie leków o różnych profilach działań niepożądanych
    • Może to być przydatne do wzmocnienia efektu bez znacznego zwiększania toksyczności.

Immunochemioterapia

  • Połączenie leków cytostatycznych i immunoterapii (np. cytokinami lub inhibitorami punktów kontrolnych)
    • Chemoterapia działa poprzez zabijanie komórek nowotworowych lub spowalnianie ich wzrostu.
    • Immunoterapia stymuluje lub odbudowuje obronę przeciwnowotworową układu odpornościowego. 
    • Skojarzenie obu form leczenia jest często stosowane w leczeniu różnych rodzajów chłoniaków i białaczek.

Dawkowanie

  • Chemoterapia przerywana jest często bardziej skuteczna niż leczenie ciągłe z niższymi dawkami dziennymi.
  • Podawanie wysokich dawek leków cytostatycznych w odstępach czasu może najwyraźniej prowadzić do wyższego stopnia selektywnego działania na komórki złośliwe, ponieważ zdrowe komórki macierzyste przeżywają fazy spoczynku, podczas gdy komórki nowotworowe są nadal w cyklu, gdy rozpoczyna się kolejne leczenie.
  • W przypadku wielu wskazań za najskuteczniejsze leczenie uważa się krótkie i intensywne leczenie skojarzone z maksymalną tolerowaną dawką, którą powtarza się po przywróceniu funkcji szpiku kostnego.

Dawkowanie w odniesieniu do toksyczności

  • Istotnych jest wiele czynników, takich jak nudności, wymioty, stan odżywienia, wiek, czynniki psychospołeczne, czynność nerek i toksyczność neurologiczna.
  • Toksyczność hematologiczna jest zwykle czynnikiem ograniczającym dawkowanie leków cytostatycznych.
    • Dawkowanie jest zwykle oparte na liczbie leukocytów, granulocytów lub płytek krwi.
    • Nadir, najniższa dopuszczalna wartość, wynosi 1,0–2,0 x 109/l dla leukocytów i 75–100 x 109/l dla płytek krwi.
  • Dawka jest często dostosowywana w zależności od nadiru. Jeśli nadir nie zostanie osiągnięty, dawkę można zwiększyć do maksymalnego osiągalnego efektu cytotoksycznego.

Terapia adjuwantowa

  • Leczenie wspomagające po resekcji guza
    • Na przykład rak piersi jest zwykle najpierw usuwany chirurgicznie, a następnie leczony chemoterapią, terapią hormonalną i/lub terapią radiacyjną.
  • Terapia adjuwantowa ma na celu wyeliminowanie rozsianych komórek nowotworowych lub — po niekompletnej resekcji — zmniejszenie masy guza.
  • Efekt zależy od
    • wrażliwości komórek nowotworowych na zastosowane środki
    • pozostałego obciążenia nowotworem
      • Komórki nowotworowe, które rozprzestrzeniły się, namnożyły i ulokowały w uprzednio zdrowej tkance, są trudniejsze do zniszczenia niż na przykład krążące komórki nowotworowe.
  • Terapia adjuwantowa jest stosowana m.in. w przypadku raka piersi, raka jajnika i różnych guzów złośliwych u dzieci.
  • Leczenie neoadjuwantowe
    • Leczenie przed resekcją chirurgiczną. Celem jest zazwyczaj zmniejszenie rozmiaru guza. Pozwala to w pewnych okolicznościach na przekształcenie wcześniej nieoperacyjnego guza w operacyjny.

Ocena skuteczności

  • Skuteczność jest oceniana pod względem:
    • czasu przeżycia
    • wskaźnika przeżywalności
    • odpowiedzi
    • czasu do progresji
    • wpływu na jakość życia

czasu przeżycia

  •  Często jest używany jako miara skuteczności leczenia.
    • Mediana przeżycia całkowitego (OS) odnosi się do okresu, w którym przeżyło 50% pacjentów.
    • Przeżycie wolne od progresji (PFS) to okres, w którym u 50% pacjentów nie doszło do progresji choroby lub zgonu.

Wskaźnik przeżywalności

  • OS lub PFS np. po roku, 3 latach, 5 latach, 10 latach

Kryteria odpowiedzi (guzy lite)7 

  • Całkowita remisja (complete response — CR)
    • Brak wykrywalnych zmian docelowych. Najkrótsza średnica wszystkich patologicznych węzłów chłonnych (zmiany docelowej lub nie) zmniejszyła się do <10 mm.>
  • Częściowa remisja (partial response — PR)
    • Suma wszystkich najdłuższych średnic zmian docelowych zmniejszyła się o ≥30% w porównaniu ze stanem wyjściowym. 
  • Progresja (choroba postępująca, progressive disease — PD)
    • co najmniej 20-procentowy wzrost całkowitej średnicy zmian docelowych — oraz —
    • wzrost o co najmniej 5 mm
    • Obejmuje pojawienie się nowych zmian, tj. również nawroty.
  • Stabilna choroba (stable disease — SD)  
    • bez PR i PD
    • wartości referencyjne to najmniejsze dotychczasowe sumaryczne średnice guza pierwotnego i przerzutów
  • Obiektywna odpowiedź (objective response — OR)
    • zmniejszenie średnicy guza (PR lub CR)
    • obiektywny wskaźnik odpowiedzi: odsetek pacjentów z CR lub PR

Czas do progresji (time to progression —TTP)

  • Okres od całkowitej lub częściowej remisji do progresji lub nawrotu guza
  • Jest tożsamy z czasem trwania remisji.

Wpływ na jakość życia

  • Samopoczucie i funkcje — fizyczne, psychologiczne i społeczne
  • Standaryzowane kwestionariusze dotyczące jakości życia związanej z chorobą (więcej szczegółów zob. artykuły na temat poszczególnych obrazów klinicznych)

Działania niepożądane

  • Rozróżnia się następujące ogólne działania niepożądane:
  • Natychmiastowe działania niepożądane
  • Wczesne działania niepożądane — w ciągu kilku godzin
    • nudności, wymioty (często)
    • gorączka (rzadko)
  • Średnioterminowe działania niepożądane — w ciągu kilku dni do tygodni
    • wpływ na szpik kostny (hematologiczne działania niepożądane)
    • po upływie 1–3 tygodni — dla większości leków cytostatycznych
    • po upływie 4–6 tygodni — w przypadku nitrozomoczników
    • zapalenie jamy ustnej
    • łysienie
    • biegunka
    • polineuropatia
    • zaparcia
    • porażenna niedrożność jelita
    • zapalenie pęcherza moczowego
    • nefrotoksyczność
  • Późne efekty — po miesiącach i latach, np. :
    • skóra — hiperpigmentacja
    • uszkodzenie ważnych narządów — serca, płuc
    • zaburzenia gonad — brak miesiączki, zmniejszone stężenie plemników
    • działanie onkogenne — np. białaczka wtórna

Niedokrwistość

  • Nawet w przypadku leczenia nowotworów należy wyjaśnić inne możliwe przyczyny niedokrwistości.
  • Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA)
    • W leczeniu niedokrwistości wywołanej chemoterapią można rozważyć podawanie ESA.
    • Rozważając zastosowanie ESA, należy poinformować pacjentów o korzyściach (potencjalny wzrost jakości życia i zmniejszenie częstotliwości transfuzji) i ryzyku (powikłania zakrzepowo-zatorowe i nadciśnienie).
    • W trakcie leczenia ESA można w przypadku czynnościowego niedoboru żelaza zastosować w celu wzrostu Hb jednoczesną terapię żelazem podawanym dożylnie.
  • Przetoczenia krwinek czerwonych
    • W różnych kontekstach klinicznych restrykcyjne wskazania do transfuzji nie wiążą się z niekorzystnymi skutkami klinicznymi dla pacjentów z ostrą niedokrwistością. Wobec braku danych na temat niedokrwistości wywołanej terapią nowotworową, podobną sytuację można założyć przez analogię.
    • Oprócz stanu klinicznego i nasilenia objawów niedokrwistości, wartość Hb (lub hematokryt), w procesie podejmowania decyzji o transfuzji pod uwagę są również brane ostry charakter utraty krwi oraz możliwości kompensacyjne pacjenta i czynniki ryzyka.

pfeil_7x12.png Patrz tabela: Leczenie cytostatyczne, zalecenia dotyczące przetaczania erytrocytów

    • U pacjentów z niedokrwistością wywołaną długotrwałym leczeniem przeciwnowotworowym należy rozważyć transfuzję, jeśli Hk spadnie poniżej 24–21% lub stężenie hemoglobiny jest niższe niż 8–7 g/dl (<5,0–4,3 mmol l), biorąc pod uwagę i ważąc ogólną sytuację.>

Neutropenia

  • Profilaktyczne podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest zależne od ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej zgodnie z indywidualnymi czynnikami ryzyka i stosowaną terapią cytotoksyczną.
  • Sama neutropenia bez gorączki po leczeniu nowotworu nie uzasadnia podawania G-CSF.
  • Jeśli po leczeniu nowotworu wystąpi gorączka neutropeniczna, nie należy rutynowo podawać G-CSF (Ia/B).

Nudności i wymioty

  • Ponieważ terapia tych działań niepożądanych jest zwykle prowadzona w ramach leczenia klinicznego w ośrodkach onkologicznych, opisano ją tutaj jedynie pokrótce.
  • Podział na ostre — opóźnione — antycypacyjne
    • ostre: wystąpienie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia nowotworu
    • opóźnione: wystąpienie później niż 24 godziny po rozpoczęciu leczenia nowotworu i trwające do 5 dni
    • antycypacyjne: konsekwencja warunkowania klasycznego
      • wywoływane przez czynniki zewnętrzne, takie jak zapach, smak i wrażenia wizualne
      • przez czynniki psychologiczne, takie jak lęk i napięcie lub
      • uwarunkowane przez nudności i wymioty podczas wcześniejszej terapii nowotworowej
  • Antycypacyjne nudności i wymioty
    • Jeśli wystąpią, są trudne do leczenia. Dlatego profilaktyka przeciwwymiotna powinna być stosowana od pierwszego cyklu leczenia.
    • W przypadku antycypacyjnych nudności i wymiotów można stosować:
      • terapię behawioralną, w tym odczulanie i hipnozę
      • benzodiazepiny
  • Utrzymujące się dolegliwości po chemoterapii
    • Jeśli nudności lub wymioty utrzymują się po chemoterapii pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego i przestrzegania zaleceń terapeutycznych, równolegle z leczeniem farmakologicznym należy rozważyć inne przyczyny, np. :
      • jednoczesne podawanie leków emetogennych
      • ciśnienie wewnątrzczaszkowe
      • niedrożności w przewodzie pokarmowym
    • W przypadku niewystarczająco kontrolowanych nudności lub wymiotów pomimo profilaktyki przeciwwymiotnej podczas cyklu leczenia
      • Nie należy zwiększać dawki antagonistów receptora 5-HT3 lub neurokininy-1 ponad zalecaną dawkę dobową.
      • Nie należy podawać leku przeciwwymiotnego z tej samej klasy substancji.
  • W przypadku wystąpienia nudności lub wymiotów pomimo optymalnego działania przeciwwymiotnego można stosować następujące leki jako ratunkowe leki przeciwwymiotne:
    • neuroleptyki i inni antagonisty receptorów dopaminowych
      • Olanzapina, początkowo 1 x 5 mg doustnie (porównywalnie najwyższa skuteczność). Powinna być preferowana w stosunku do metoklopramidu jako ratunkowy lek przeciwwymiotny. Należy wziąć pod uwagę składnik uspokajający.
      • haloperidol, początkowo 1–3 x 1 mg doustnie
      • metoklopramid, 3 x 10 mg doustnie (dzienna dawka maksymalna 0,5 mg/kg m.c.. do maks. 30 mg) przez 5 dni
      • lewomepromazyna, początkowo 3 x 1–5 mg doustnie
      • alizapryd, początkowo 3 x 50 mg
    • benzodiazepiny:
      • lorazepam, początkowo 1 x 1–2 mg doustnie
      • alprazolam, początkowo 1 x 0,25–1,0 mg doustnie
    • Blokery receptora H1
      • dimenhydrynat, początkowo 3 x 50–100 mg doustnie lub 1–2 x 150 mg doodbytniczo
  • Kannabinoidy
    • W wyjątkowych przypadkach należy rozważyć stosowanie kannabinoidów.
    • Aby uzyskać więcej informacji na temat leczenia kannabinoidami nudności i wymiotów wywołanych chemoterapią, zobacz także artykuł Nudności i wymioty, opieka paliatywna i Leki zawierające kannabinoidy
    • np. tetrahydrokannabinol (THC), dawka początkowa 3 x 5 mg, maksymalna zalecana dawka dobowa 50 mg

Biegunka

  • U pacjentów immunokompetentnych można rozważyć profilaktykę biegunki wywołanej leczeniem nowotworowym za pomocą synbiotyków.
  • W niepowikłanej biegunce (stopień 1. i 2. bez konstelacji ryzyka) leczenie biegunki wywołanej terapią nowotworową należy prowadzić z użyciem loperamidu.
  • W przypadku początkowo ciężkiej biegunki (stopnia 3. lub wyższego) wymagającej hospitalizacji, leczenie 
    biegunki wywołanej terapią nowotworową można przeprowadzić za pomocą loperamidu w skojarzeniu z oktreotydem.
  • W przypadku biegunki opornej na leczenie loperamidem, oprócz wyrównania gospodarki elektrolitowej i płynowej, należy zastosować jeden z następujących leków:
    • oktreotyd (100–150 mcg podskórnie 3 x dziennie, eskalacja dawki 500 mcg podskórnie 3 x dziennie)
    • kodeina (15–60 mg maks. 4 x dziennie)
    • budezonid (9 mg 1 raz dziennie)
    • racekadotryl (100 mg 3 x dziennie)
    • doustne aminoglikozydy
    • tinctura opii (0,6–1,2 ml doustnie, 3 x dziennie)

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

  • Czynniki ryzyka związane z leczeniem obejmują między innymi rodzaj i dawkę chemoterapii.
    • chemoterapia wysokodawkowa
    • allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
  • Czynniki ryzyka związane z pacjentem obejmują między innymi:
    • zły stan zdrowia i higieny jamy ustnej
    • zmniejszone wydzielanie śliny
    • uwarunkowania genetyczne,
    • ograniczoną czynność nerek lub wątroby
    • wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (np. nowotwory głowy i szyi)
  • Standaryzowana pielęgnacja jamy ustnej w profilaktyce zapalenia błony śluzowej jamy ustnej powinna być stosowana we wszystkich grupach wiekowych i we wszystkich rodzajach leczenia raka z ryzykiem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Obejmuje ona:
    1. Pielęgnację przez pacjenta
      • płukanie ust (regularne nawilżanie jamy ustnej) wodą lub NaCl 0,9%
      • pielęgnacja zębów miękką szczoteczką do zębów
      • czyszczenie przestrzeni międzyzębowych za pomocą nici dentystycznych i/lub szczoteczek międzyzębowych
      • unikanie czynników drażniących (roztworów zawierających alkohol lub cukier, tytoniu, ostrych i gorących potraw oraz kwaśnych pokarmów)
      • bieżące monitorowanie zmian i bólu
    2. Środki zapobiegawcze dostosowane do ryzyka stosowane przez stomatologa
    3. Ścisłe monitorowanie kliniczne
  • Leczenie
    • Protokoły pielęgnacji jamy ustnej (patrz powyżej) powinny być kontynuowane jednocześnie z leczeniem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
      . Nie zaleca się stosowania specjalnego dodatku.
    • Jeśli to konieczne, należy stosować opioidy w ogólnoustrojowym leczeniu bólu w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 
      wywołanego chemoterapią.
    • Roztwór do płukania jamy ustnej z doksepiną (0,5%) można stosować w przypadku bólu spowodowanego zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej podczas chemoterapii.

Wykwity trądzikopodobne pod wpływem terapii inhibitorem EGFR

  • W profilaktyce wykwitów trądzikopodobnych i późniejszego rogowacenia naskórka należy zalecić pacjentom następujące zachowania i podstawowe środki podczas leczenia inhibitorami EGFR:
    • unikanie mechanicznych i chemicznych czynników drażniących z mikrourazami skóry, np. :
      • wysoka temperatura
      • wilgotność
      • golenie na mokro
      • efekty niedrożności spowodowane ciasnym obuwiem
    • ochrona przed promieniowaniem UV
      • unikanie bezpośredniego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV (solarium)
      • krem do opalania to stosunkowo słaba ochrona, dlatego odpowiednia odzież
    • podstawowe środki pielęgnacyjne
      • stosowanie olejków do kąpieli/pod prysznic o neutralnym pH 5
      • pielęgnacja kremem zawierającym mocznik 5–10% co najmniej 2 razy dziennie
  • Ponadto, oprócz przestrzegania zasad zachowania i podstawowych środków, podczas leczenia inhibitorami EGFR należy stosować doustną profilaktykę tetracyklinami (minocykliną lub doksycykliną) w celu zmniejszenia nasilenia wykwitów trądzikopodobnych.
  • Można rozważyć miejscową profilaktykę wykwitów trądzikopodobnych, wywołanych inhibitorem EGFR za pomocą kremu z niacynamidem.
  • Leczenie
    • Jeśli wystąpią wykwity trądzikopodobne, należy kontynuować podstawowe środki (patrz wyżej).
    • Dalsze leczenie jest zależne od stopnia nasilenia w skali CTCAE8:

pfeil_7x12.png Patrz tabela: Leczenie cytostatykami, klasyfikacja wykwitów trądzikopodobnych zgodnie z CTCAE wersja 4.03

      • stopień 1: podstawowe środki, w tym doustne podawanie antybiotyków i miejscowe leczenie kremem zawierającym antybiotyk 2 razy dziennie (np. metronidazol, nadifloksacyna)
      • stopień 2: takie jak stopień 1 i miejscowe steroidy stopnia 2–3 (np. prednikarbat w kremie)
      • stopień 3/4: przerwanie terapii i współleczenie dermatologiczne

Łysienie

  • Profilaktyka
    • Aby zapobiec łysieniu wywołanemu chemoterapią wyższego stopnia, podczas chemoterapii można zaoferować chłodzenie skóry głowy, z zastrzeżeniem oceny ryzyka i korzyści.
  • Edukacja i przygotowanie pacjentów
    • Ze względu na stygmatyzację łysienia spowodowanego terapią nowotworową oraz brak możliwości profilaktyki i leczenia pacjenci powinni być przygotowani na tę sytuację, należy im oferować rozmowy wspierające i na wczesnym etapie przepisać pożądaną namiastkę włosów.

Zespół ręka-stopa pod wpływem leków cytostatycznych lub inhibitorów wielokinazowych (MKI)

  • Bolesne zmiany rumieniowe uwydatnione w obrębie dłoni i stóp w związku z farmakoterapią nowotworów
  • Profilaktyka
    • W profilaktyce zespołu ręka-stopa należy zalecić pacjentom następujące zachowania i podstawowe środki:
      • unikanie obciążenia mechanicznego (nacisk, tarcie, ciepło)
      • unikanie szkodliwych substancji chemicznych i długotrwałego kontaktu z wodą, detergentami
      • leczenie wcześniej istniejących schorzeń, takich jak odparzenia, martwice, grzybice, nadmierne rogowacenie
    • Ponadto w profilaktyce zespołu ręka-stopa należy stosować krem zawierający mocznik 5–10% kilka razy dziennie (min. 2 x dziennie).
  • Leczenie
    • W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa należy kontynuować działania profilaktyczne.
    • Ponadto, w zależności od substancji, należy rozważyć wydłużenie odstępów między terapiami lub zmniejszenie dawki substancji wyzwalającej w stosunku do korzyści płynących z leczenia.
    • Dodatkowo należy zastosować leczenie przeciwzapalne miejscowymi glikokortykosteroidami klasy 2–3.
    • Poza tym na podeszwę można nałożyć opatrunek hydrokoloidowy.

Zmiany paznokci

  • Podczas terapii substancjami toksycznymi dla paznokci należy przeprowadzać regularne obserwacje paznokci u rąk i nóg.
  • W profilaktyce powikłań związanych z paznokciami zalecane są następujące podstawowe środki:
    • unikanie obciążeń mechanicznych, takich jak tarcie i nacisk na paznokieć i płytkę paznokcia, np. :
      • nadmierny manicure
      • sztuczne paznokcie
      • obgryzanie paznokci
      • usuwanie skórek
      • uciskające obuwie
    • unikanie drażniących substancji chemicznych, takich jak:
      • długotrwały kontakt z wodą
      • zmywacze do paznokci zawierające aceton
      • środki czyszczące
    • pielęgnacja paznokci
      • prosto przycięte, niezbyt krótkie paznokcie
      • codzienne stosowanie miejscowych kremów zawierających mocznik na tkanki okołopaznokciowe
  • Nawet po pojawieniu się zmian na paznokciach zaleca się kontynuację podstawowych środków (patrz wyżej).
  • Zanokcice
    • Jeśli podczas terapii EGFR wystąpi zanokcica, należy pobrać posiewy mikrobiologiczne ze skóry w okolicy zmian w celu zidentyfikowania patogenów i umożliwienia ich swoistego leczenia.
    • W przypadku braku odpowiedzi na leczenie miejscowe należy w przypadku zanokcicy zastosować ogólnoustrojowe leczenie przeciwbakteryjne zgodnie ze spektrum patogenów (wymaz).

Świąd

  • Profilaktyka świądu odpowiada środkom behawioralnym i podstawowym podczas leczenia inhibitorami EGFR (zob. sekcja na temat wykwitów trądzikopodobnych).
  • Leczenie
    • Należy kontynuować podstawowe środki.
    • Dalsze leczenie zależy od stopnia nasilenia i obejmuje:
      • nawilżające środki do stosowania zewnętrznego
      • w razie potrzeby doustne leki przeciwhistaminowe
      • w razie potrzeby miejscowe glikokortykosteroidy klasy 2 (np. prednikarbat w kremie)
    • W przypadku opornego na leczenie świądu podczas terapii inhibitorem EGFR, oprócz wdrożonych środków można podać aprepitant.

Polineuropatia

  • Diagnostyka
    • Przed rozpoczęciem potencjalnie neurotoksycznej terapii nowotworu należy przeprowadzić badanie stanu neurologicznego w celu ustalenia wyników wyjściowych i zidentyfikowania pacjentów z grupy ryzyka.
    • Przed każdym cyklem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski, ze szczególnym uwzględnieniem możliwej neurotoksyczności, w tym w razie potrzeby powtórzyć badanie stanu neurologicznego.
    • Rejestrując wyniki zgłaszane przez pacjentów oprócz wywiadu lekarskiego i badania przedmiotowego, można zwiększyć wskaźnik wczesnego rozpoznawania polineuropatii wywołanej chemoterapią.
      • Odpowiednimi kwestionariuszami do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów są np. całkowity wynik neuropatii (TNS) lub QLQ-CIPN 20.
  • Czynniki ryzyka
  • Profilaktyka
    • Aby zapobiec polineuropatii wywołanej chemoterapią wyższego stopnia, kluczowe jest jej wczesne wykrycie.
    • Aby uniknąć utraty funkcji z powodu polineuropatii wywołanej chemoterapią, instrukcje dotyczące regularnego treningu funkcjonalnego (patrz poniżej) można podać już na początku potencjalnie neurotoksycznej terapii nowotworowej.
  • Leczenie (funkcjonalność)
    • W przypadku jawnej polineuropatii wywołanej chemoterapią należy zastosować kinezyterapię w celu poprawy funkcjonalności. Może ona obejmować:
      • ćwiczenia równowagi
      • trening sensomotoryczny
      • trening koordynacyjny
      • trening wibracyjny
      • trening motoryki małej
  • Leczenie bólu (więcej informacji zobacz także w artykule Bóle neuropatyczne)
    • Leczenie bólu w polineuropatii wywołanej chemoterapią
      • Należy rozważyć stosowanie duloksetyny.
      • Można rozważyć stosowanie wenlafaksyny.
      • Można rozważyć stosowanie amitryptyliny.
      • Można rozważyć stosowanie gabapentyny.
      • Można rozważyć stosowanie pregabaliny.
    • Opioidy są skutecznymi lekami w leczeniu bólu neuropatycznego.
      • Działania niepożądane i rozwój tolerancji mogą ograniczyć stosowanie.
    • Miejscowe leczenie polineuropatii wywołanej chemioterapią
      • W postaci plastra z kapsaicyną o stężeniu 8% lub lidokainą (5%) można rozważyć jako opcję ratunkową.
      • Można rozważyć 1% roztwór mentolu.

Osteoporoza związana z leczeniem

  • Czynniki ryzyka
    • Związane z guzem lub terapią
      • wczesna menopauza wywołana terapią
      • terapia androgenosupresyjna w raku prostaty
      • terapia estrogenosupresyjna w raku piersi
      • długotrwała terapia steroidowa (ryzyko złamań wzrasta wraz z dawką i czasem trwania)
      • kacheksja związana z nowotworem z utratą substancji mięśniowej
    • dla osteoporozy pierwotnej
      • niska gęstość kości według wskaźnika T (zob. artykuł Osteoporoza)
      • zaawansowany wiek
      • palenie tytoniu
      • długotrwałe unieruchomienie
      • niedożywienie
      • zaburzenia wchłaniania
      • dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy
      • często występujące złamania patologiczne
  • Diagnostyka
    • Należy przeprowadzić podstawową diagnostykę osteoporozy u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych terapii przeciwnowotworowej w przypadku:
      • rozpoczęcia stosowania środka antyhormonalnego
      • wczesnej menopauzy wywołanej terapią
      • długotrwałej terapii steroidowej
      • zwiększonego ryzyka pierwotnej osteoporozy
    • Zalecana podstawowa diagnostyka przy istniejącym profilu ryzyka obejmuje:
    • W przypadku podejrzenia ryzyka złamania należy wykonać procedurę opartą na badaniu rentgenowskim (natywne badanie rentgenowskie/TK).
    • W przypadku deficytów neurologicznych z podejrzeniem ucisku rdzenia kręgowego należy wykonać RM.
  • Profilaktyka i leczenie
    • Profilaktyka i leczenie kostnych objawów nowotworu jest częścią ogólnej koncepcji onkologicznej, a także częścią odpowiednich wytycznych dotyczących poszczególnych narządów (więcej informacji można znaleźć również w artykule Przerzuty do układu kostnego).
    • Podstawowe środki profilaktyki osteoporozy, związanej z terapią przeciwnowotworową
      • regularna aktywność fizyczna/sportowa
      • unikanie unieruchomienia
      • rzucenie palenia
      • ograniczenie nadmiernego spożywania alkoholu
      • unikanie niedowagi (BMI poniżej 20)
      • unikanie wysokich dawek i niepotrzebnych suplementów
      • dieta zawierająca wystarczającą ilość wapnia
    • Profilaktyka medyczna i odżywianie
      • W profilaktyce osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów należy stosować codzienną suplementację witaminą D w dawce 800–1000 j.m. witaminy D3.
      • W profilaktyce osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów należy zapewnić całkowite dzienne spożycie wapnia w wysokości 1000 mg do maks. 1500 mg, zwłaszcza podczas terapii antyresorpcyjnej. Jeśli to możliwe, wapń powinien być dostarczany w pożywieniu. Dodatkowa suplementacja jest zalecana tylko wtedy, gdy dieta nie może zapewnić wystarczającego spożycia.
      • W przypadku terapii antyresorpcyjnej należy regularnie sprawdzać poziom wapnia, aby uniknąć hipokalcemii. U tych pacjentów należy zapewnić odpowiednie całkowite spożycie wapnia.
    • Terapia osteoporozy związanej z leczeniem nowotworów obejmuje:
      • kontynuację podstawowych środków (patrz wyżej)
      • wystarczające spożycie witaminy D (800–1000 j.m./dzień)
      • krytyczne wskazanie dla leków uszkadzających kości i sprzyjających upadkom
      • terapia antyresorpcyjna (bisfosfoniany/przeciwciała przeciwko ligandowi RANK), w trakcie terapii estrogeno- lub androgenosupresyjnej lub terapia glikokortykosteroidami ≥7,5 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie przez >3 miesiące: wskazana w przypadku wskaźnika T <-1,5>

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

Quellen

Literatur

  1. Desoize B, Madoulet C, Particular aspects of platinum compounds used at present in cancer treatment. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 42: 317-25. PubMed
  2. Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene 2003; 22: 7265-79. PubMed
  3. Steward DJ. Mechanisms of resistance to cisplatin and carboplatin. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: 12-31. PubMed
  4. Hartmann JT, Lipp H-P. Toxicity of platinum compounds. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 889-901. PubMed
  5. Yao X, Panichpisal K, Kurtzman N, Nugent K. Cisplatin nephrotoxicity: A review. Am J Med Sci 2007; 334: 115-24. PubMed
  6. Adams GP, Weiner LM. Monoclonal antibody therapy in cancer. Nature Biotechniology 2005;23(9):1147-57. PubMed
  7. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45:228-47. PMID: 19097774 PubMed
  8. National Institutes of Health (NCI). 1. CTCAE 4.03 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Bethesda, ML, USA 2010. www.eortc.be

Autoren

  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
taxaner; Cytostatikabehandling; kjemoterapeutika; alkylerende stoffer; antimetabolitter; alkaloider; cellegift
Chemotherapie; CTx; CT; Zytostatika; zielgerichtete Therapie; Signalhemmer; monoklonale Antikörper; Checkpointinhibitoren; Checkpoint-Inhibitoren; Zytokine; Immunochemotherapie; endokrine Therapie; Radiochemotherapie; Alkylanzien; Platin; Antimetabolite; Mitosehemmer; Interkalanzien; adjuvant; neoadjuvant
Leczenie onkologiczne, leki onkologiczne
document-disease document-nav document-tools document-theme
Niniejszy artykuł zawiera ogólny przegląd podstawowych zasad leczenia nowotworów złośliwych za pomocą leków podawanych ogólnoustrojowo oraz terapii wspomagającej w przypadku związanych z nimi działań niepożądanych. Więcej szczegółów na temat stosowanych substancji i schematów leczenia, a także swoistej terapii wspomagającej można znaleźć w artykułach dotyczących poszczególnych onkologicznych obrazów klinicznych.
Medibas Polska (staging)
Leczenie onkologiczne, leki onkologiczne
/link/6bad50bf9d4e4a2ba7c83daf58ec6157.aspx
/link/6bad50bf9d4e4a2ba7c83daf58ec6157.aspx
leczenie-onkologiczne-leki-onkologiczne
SiteDisease
Leczenie onkologiczne, leki onkologiczne
K.Reinhardt@gesinform.de
j.mroz@konsylium24.pl
pl
pl
pl