Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Niedobór alfa-1 antytrypsyny

Streszczenie

  • Definicja:Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, w której enzym alfa-1 antytrypsyna jest obniżony lub wadliwy, co predysponuje do chorób płuc i wątroby.
  • Częstość występowania:Około 1/2500 w Europie Zachodniej. Występuje u 1-2% pacjentów z POChP.
  • Objawy:Przewlekły kaszel i duszność, typowy wiek wystąpienia 40-50 lat. Czasami żółtaczkowa choroba wątroby w dzieciństwie. Rzadko zapalenie tkanki podskórnej.
  • Obraz kliniczny:Obturacyjne zaburzenia wentylacji i rozedma płuc, często początkowo błędnie diagnozowane jako klasyczna astma lub POChP. Mogą występować objawy przewlekłej choroby wątroby.
  • Diagnostyka:Obniżony poziom alfa-1 antytrypsyny w surowicy. Potwierdzenie badaniem genetycznym (najczęstszy genotyp PI*ZZ).
  • Terapia:Zwykła terapia POChP. Terapia substytucyjna alfa-1 antytrypsyną.

Informacje ogólne

Definicja

  • Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, w której enzym alfa-1 antytrypsyna krąży na obniżonym poziomie i gromadzi się w komórkach wątroby. Istnieje kilka genotypów. Choroba ujawnia się klinicznie tylko u niektórych nosicieli.
  • Choroba może prowadzić do marskości wątroby, rozedmy płuc i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).1
  • Jest to niedodiagnozowana choroba, w przypadku której wiele osób przez lata skarży się na niewyjaśnione objawy i często odwiedza lekarza.2-3
  • Choroba została po raz pierwszy opisana przez Laurella i Erikssona w 1963 roku.4-5

Częstość występowania

  • Częstość występowania niedoboru alfa-1 antytrypsyny jest często niedoszacowana.
  • Chorobowość: około 1/2500 w Europie Zachodniej6-7
  • 2-5% populacji europejskiej jest nosicielami patogennej predyspozycji genetycznej w formie heterozygotycznej.7
  • U pacjentów z POChP
    • 1-2% przypadków POChP jest spowodowanych niedoborem alfa-1 antytrypsyny.8-9

Etiologia i patogeneza

  • Choroba jest spowodowana niedoborem lub utratą funkcji enzymu alfa-1 antytrypsyny.

Normalna funkcja alfa-1 antytrypsyny

  • Enzym ten jest inhibitorem proteazy serynowej, który odgrywa kluczową rolę w inaktywacji elastazy neutrofilowej i innych proteaz oraz utrzymuje równowagę proteazy-antyproteazy.10-11
  • Alfa-1 antytrypsyna powstaje w wątrobie i przedostaje się do płuc przez krwiobieg. Ponadto jest również wytwarzana lokalnie w makrofagach i komórkach nabłonka oskrzeli.12
  • Alfa-1 antytrypsyna stanowi ważny mechanizm ochronny przed nadmiernym działaniem elastazy neutrofilowej, która prowadzi do zniszczenia tkanki płucnej i rozedmy płuc poprzez proteolizę i reakcję zapalną.
  • W niektórych podtypach choroby nieprawidłowo błędnie złożona alfa-1 antytrypsyna gromadzi się w komórkach wątroby i prowadzi do ich przewlekłego uszkodzenia.

Badania genetyczne

  • Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Oba allele muszą być wadliwe, aby doszło do rozwoju choroby.
  • Gen tego enzymu znajduje się na chromosomie 14 (SERPINA 1).
  • Na potrzeby nazewnictwa stosuje się skrót PI (protease inhibitor – inhibitor proteazy), po którym następuje jedna lub dwie litery oznaczające allel.
    • M – normalny allel
    • Z i S – najczęstsze warianty patogenne 
    • Istnieje ponad 100 innych, w większości bardzo rzadkich, wariantów.13
    • Nomenklatura jest historycznie oparta na szybkości migracji białka w elektroforezie żelowej (M – medium, S – slow, Z – very slow).
  • Najczęstszym patogennym genotypem w Europie jest PI*ZZ. Powoduje on nagromadzenie nieprawidłowo złożonej alfa-1 antytrypsyny w komórkach wątroby.
  • Warianty heterozygotyczne (np. B. PI*MZ lub PI*MS) mogą być czynnikiem ryzyka POChP.8
  • Poziomy alfa-1 antytrypsyny zależą od genotypu.14

arrow_7x12.png patrz tabela: Poziom niedoboru alfa-1 antytrypsyny

Patologia

  • Choroby wątroby:
    • żółtaczka cholestatyczna u noworodków (noworodkowe zapalenie wątroby) aż do niewydolności wątroby w dzieciństwie
    • przewlekłe zapalenie wątroby i marskość wątroby występujące u dorosłych
    • rak wątrobowokomórkowy
  • Choroby płuc
    • Niedobór alfa-1 antytrypsyny zmniejsza zdolność płuc do ochrony przed uszkodzeniem elastolitycznym14-15, a u prawie 60% dotkniętych nim osób rozwija się ciężka choroba płuc.
    • Zwiększa to ryzyko wczesnego wystąpienia ciężkiej rozedmy płuc i jest przyspieszane przez palenie.

Czynniki predysponujące

  • Choroba dziedziczna
    • Objawy kliniczne zależą od genotypu i poziomu alfa-1 antytrypsyny.
  • Wystąpieniu chorób płuc sprzyja narażenie na dym papierosowy i inne zanieczyszczenia, takie jak spaliny.
  • Ponadto istnieją inne czynniki modyfikujące, takie jak warianty w innych genach.8

ICD-10

  • E88.0 Zaburzenia przemian białek osocza niesklasyfikowane gdzie indziej

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Obecnie najważniejszym badaniem diagnostycznym jest oznaczenie poziomu alfa-1 antytrypsyny w surowicy.16
  • Jeśli poziom w surowicy jest obniżony, należy wykonać testy genetyczne.

Diagnostyka różnicowa

Objawy kliniczne

Choroby płuc

  • Typowe cechy rozedmy płuc związanej z niedoborem alfa-1 antytrypsyny to wczesny początek (między 40. a 50. rokiem życia), panlobularne rozmieszczenie i nietypowe zmiany rozedmowe u podstawy płuc.17,21
  • Obraz kliniczny jest jednak bardzo zróżnicowany – u niektórych pacjentów brak jest również wyżej wymienionych zmian.1,16
  • Objawy obejmują przewlekły kaszel i duszność. Często stawiane jest rozpoznanie astmy oskrzelowej.
  • Czynność płuc wykazuje zaburzenia dyfuzji (obniżony współczynnik przenoszenia tlenku węgla) na wczesnym etapie, podczas gdy obturacyjne zaburzenia wentylacji z obniżonym FEV1 są mierzalne dopiero później.16
  • Częściej występuje również rozstrzenie oskrzeli.1,14
  • Palenie i narażenie na inne wdychane szkodliwe czynniki przyspiesza postęp choroby. Jednak te czynniki środowiskowe nie wyjaśniają w pełni zmienności obrazu klinicznego u osób dotkniętych chorobą.16
  • Według WHO wszyscy pacjenci z POChP lub astmą, która po raz pierwszy pojawia się w wieku dorosłym, powinni zostać przebadani pod kątem niedoboru alfa-1 antytrypsyny.22

Choroby wątroby

  • Choroby wątroby, takie jak zapalenie wątroby, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy mogą być kliniczną manifestacją niedoboru alfa-1 antytrypsyny.
  • Zaburzenia czynności wątroby mogą wystąpić już w dzieciństwie (np. przedłużająca się żółtaczka noworodków)
  • Badanie w kierunku niedoboru alfa-1 antytrypsyny jest wskazane w przypadkach niejasnej przewlekłej choroby wątroby.
  • Nie ma objawów klinicznych, które pozwoliłyby odróżnić chorobę wątroby spowodowaną niedoborem alfa-1 antytrypsyny od choroby wątroby z innych przyczyn.

Inne objawy

  • Zapalenie tkanki podskórnej
    • bolesne zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej
    • Występuje bardzo rzadko, u 1 na 1000 osób z niedoborem alfa-1 antytrypsyny.
  • Zapalenie naczyń

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

  • W razie potrzeby próby wątrobowe
  • Czynność płuc
    • Obturacyjne zaburzenie wentylacji?
    • Upośledzona zdolność dyfuzji (współczynnik przenoszenia CO)?

Kto powinien zostać przebadany pod kątem niedoboru AAT?23

  • Każdy pacjent z POChP lub astmą w wieku dorosłym16
    • zwłaszcza pacjenci z rozedmą płuc w młodym wieku lub bez czynników ryzyka (niepalący)
  • Pacjenci z chorobą wątroby o nieznanej przyczynie
  • Pacjenci z rozstrzeniem oskrzeli o nieznanej przyczynie 
  • Pacjenci z martwiczym zapaleniem tkanki podskórnej
  • Pacjenci z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń
  • Rodzice, rodzeństwo i ewentualnie dzieci pacjenta, u którego zdiagnozowano niedobór alfa-1 antytrypsyny (po wcześniejszej konsultacji)

Diagnostyka specjalistyczna

  • Poziom alfa-1 antytrypsyny w surowicy
    • Ponieważ jest to białko ostrej fazy, badanie należy wykonać poza infekcją i jednocześnie określić poziom CRP.16
  • Badanie genotypu jako test potwierdzający16
    • podstawowy test w przypadku badania krewnych
    • W tym celu należy uzyskać zgodę pacjenta.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • W przypadku podejrzenia choroby

Leczenie

Cele terapii

  • Spowolnienie postępu choroby płuc
  • Zapobieganie powikłaniom chorób płuc i wątroby i ich leczenie

Ogólne informacje o terapii

  • Choroba płuc
    • Ogólne zasady leczenia POChP mają zastosowanie do leczenia osób chorych z powodu niedoboru alfa-1 antytrypsyny.
    • rzucenie palenia, szczepienia, leki rozszerzające oskrzela, rehabilitacja itp.
    • ponadto: terapia substytucyjna
  • Zaburzenie wątroby
    • brak możliwości zastosowania specjalnej terapii
    • leczenie zgodnie z ogólnymi zasadami dotyczącymi przewlekłych chorób wątroby

terapia substytucyjna

  • Dostępna jest zbiorcza alfa-1 antytrypsyna od dawców na potrzeby tak zwanej terapii substytucyjnej/augmentacyjnej.
  • Leczenie jest kontrowersyjne; zalecenia różnią się w zależności od kraju.16,23
  • Niektóre badania wykazały spowolnienie progresji obturacyjnych zaburzeń wentylacji, inne wykazały spowolnienie progresji rozedmy płuc w tomografii komputerowej. Metaanalizy przyniosły sprzeczne wyniki.24-25 
  • Warunkiem wstępnym leczenia jest trwałe rzucenie palenia.16

Zalecenia dla pacjentów

Zapobieganie

  • Rodzice, rodzeństwo i ewentualnie dzieci pacjentów, u których zdiagnozowano niedobór alfa-1 antytrypsyny, powinny zostać poinformowane o możliwości przeprowadzenia badań genetycznych.

Inne opcje leczenia

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Zmienny
  • Często bezobjawowy do 40.–50. roku życia
  • Stopniowy postęp choroby płuc

Powikłania

Rokowanie

  • Najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z niedoborem alfa-1 antytrypsyny jest niewydolność oddechowa (50–72%), a następnie marskość wątroby  
    (10–13%).26-28

Dalsze postępowanie

  • Choroba płuc
    • zgodnie z zaleceniami dla POChP
  • Zaburzenie wątroby
    • w przypadku konstelacji ryzyka (np. B. PI*ZZ), ale bez jawnej choroby wątroby: np. coroczna kontrola z badaniem fizykalnym i laboratoryjnym oraz jednorazowe USG
    • w przypadku jawnej choroby wątroby zgodnie z odpowiednimi zaleceniami, np. USG co sześć miesięcy

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

  • Najważniejszym środkiem zapobiegającym postępowi choroby płuc jest trwałe rzucenie palenia. W miarę możliwości należy również unikać innych wdychanych szkodliwych substancji (np. zanieczyszczenia powietrza).
  • O możliwości terapii substytucyjnej
  • Choroba może dotyczyć innych członków rodziny.

Informacje dla pacjentów w Deximed

Quellen

Literatur

  1. Stoller JK, Aboussouan LS. Alfa1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005; 365: 2225-36. PubMed
  2. Stoller JK, Smith P, Yang P and Spray J. Physical and social impact of alpha 1-antitrypsin deficiency: results of a survey. Cleve Clin J Med 1994; 61: 461-7. PubMed
  3. Stoller JK, Sandhaus RA, Turino GM, Dickson R, Rodger K, Strange C. Delay in diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: a continuing problem. Chest 2005; (in press). www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Carrell RW. What we owe to alfa1 antitrypsin and to Carl-Bertil Laurell. COPD 2004; 1: 71-84. PubMed
  5. Laurell CB and Eriksson A. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132-40. www.tandfonline.com
  6. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 19;3:16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16. Review. PubMed PMID: 18565211; PubMed Central PMCID: PMC2441617. www.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Luisetti M, Seersholm N. Alpha1-antitrypsin deficiency. 1: epidemiology of alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2004 Feb;59(2):164-9. Review. PubMed PMID: 14760160; PubMed Central PMCID: PMC1746939. www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, McElvaney NG. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jul 28;2:16051. doi: 10.1038/nrdp.2016.51. Review. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 29;4(1):40. PubMed PMID: 27465791. www.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Lieberman J, Winter B and Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest 1986; 89: 370-3. PubMed
  10. Hutchison PJ, Hogarth DK. Alpha-1 antitrypsin deficiency. BestPractice, last updated June 04, 2013 . bestpractice.bmj.com
  11. Lomas DA and Mahadeva R. Alpha 1-antitrypsin polymerization and the serpinopathies: pathobiology and prospects for therapy. J Clin Invest 2002; 110: 1585-90. PubMed
  12. Stecenko AA and Brigham KL. Gene therapy progress and prospects: alpha-1 antitrypsin. Gene Ther 2003; 10: 95-9. PubMed
  13. DeMeo DL and Silverman EK. Alpha 1-antitrypsin deficiency, 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax 2004; 59: 259-64. PubMed
  14. American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 818-900. PubMed
  15. Janoff A. Elastases and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 417-33. PubMed
  16. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, Koblizek V, Lange P, Mahadeva R, McElvaney NG, Parr D, Piitulainen E, Roche N, Stolk J, Thabut G, Turner A, Vogelmeier C, Stockley RA. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017 Nov 30;50(5):1700610. doi: 10.1183/13993003.00610-2017. PMID: 29191952. PubMed
  17. Tomashefski JF Jr, Crystal RG, Wiedemann HP, Mascha E and Stoller JK. The bronchopulmonary pathology of alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency: findings of the death review committee of the national registry for individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin. Hum Pathol 2004; 35: 1452-61. PubMed
  18. Hussain M, Mieli-Vergani G and Mowat AP. Alpha 1-antitrypsin deficiency and liver disease: clinical presentation, diagnosis and treatment. J Inherit Metab Dis 1991; 14: 497-511. PubMed
  19. McBean J, Sable A, Maude J and Robinson-Bostom L. Alpha 1-antitrypsin deficiency panniculitis. Cutis 2003; 71: 205-9. PubMed
  20. Elzouki AN, Segalmark M, Mazodier P and Eriksson S. Wegener's granulomatosis in a patient with severe PiZZ alpha 1-antitrypsin deficiency. QJM 1996; 89: 877. PubMed
  21. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Chest 1997; 111: 394-403. PubMed
  22. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415. PubMed PMID: 9447774. PubMed
  23. Sandhaus RA, Turino G, Brantly ML, Campos M, Cross CE, Goodman K, Hogarth DK, Knight SL, Stocks JM, Stoller JK, Strange C, Teckman J. The Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the Adult. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016 Jun 6;3(3):668-682. doi: 10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182. PMID: 28848891. PubMed
  24. Chapman KR, Stockley RA, Dawkins C, Wilkes MM, Navickis RJ. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD. 2009 Jun;6(3):177-84. doi: 10.1080/15412550902905961. PMID: 19811373. PubMed
  25. Gøtzsche PC, Johansen HK. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 20;9(9):CD007851. doi: 10.1002/14651858.CD007851.pub3. PMID: 27644166. PubMed
  26. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 49-59. PubMed
  27. Larsson C. Natural history and life expectancy in severe alpha 1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978; 204: 345-51. PubMed
  28. Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ and Stockley RA. Predictors of mortality in alpha 1-antitrypsin deficiency. Thorax 2003; 58: 1020-6. PubMed

Autoren

  • Dietrich August, Dr. med., Assistenzarzt in Weiterbildung für Innere Medizin, Freiburg
E880
Emfysem; cirrhose; alfa-1 antitrypsinmangel; antitrypsinmangel; Alfa1-antitrypsin; a1-antitrypsin; Alfa1-antitrypsinmangel; Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Emphysem; Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; COPD; Zirrhose; Alfa-1 Antitrypsinmangel; Antitrypsinmangel; Alfa1-Antitrypsin; A1-Antitrypsin; Alfa1-Antitrypsinmangel; AAT; Chronische Lebererkrankung; Chronische Hepatitis; Hepatozelluläres Karzinom; SERPINA 1-Gen; Lungenemphysem; asthma; a1at
Niedobór alfa-1 antytrypsyny
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja:Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, w której enzym alfa-1 antytrypsyna jest obniżony lub wadliwy, co predysponuje do chorób płuc i wątroby.
Medibas Polska (staging)
Niedobór alfa-1 antytrypsyny
/link/f100bb4b86fc414ab758d14c6268d4d7.aspx
/link/f100bb4b86fc414ab758d14c6268d4d7.aspx
niedobor-alfa-1-antytrypsyny
SiteDisease
Niedobór alfa-1 antytrypsyny
K.Reinhardt@gesinform.de
j.mroz@konsylium24.pl
pl
pl
pl