Definicja: Zaburzenie biosyntezy hemu wywołane różnymi defektami enzymatycznymi z akumulacją metabolitów, które mogą powodować między innymi objawy neurologiczne, endokrynologiczne, sercowe, brzuszne lub skórne.
Częstość występowania: Rzadko, szacowany współczynnik chorobowości AIP w Europie 1:20 000.
Objawy: Może objawiać się ostrymi atakami silnego bólu brzucha, ewentualnie z towarzyszącymi objawami, takimi jak zaparcia, biegunka, wymioty.
Wyniki: Ostre porfirie: Wymagają ostrego leczenia ze względu na ryzyko zagrażających życiu powikłań neurologicznych. Często błędne rozpoznanie jako „ostry brzuch”. W przypadku ciężkich napadów ewentualnie niedowłady, zaburzenia psychiczne, gorączka, tachykardia.
Diagnostyka: W przypadku podejrzenia ostrej porfirii należy przesłać próbkę materiału (mocz, stolec, krew) w opakowaniu chroniącym przed światłem do laboratorium.
Leczenie: Odstawienie leków wyzwalających, podanie glukozy, argininianu hemu, ewentualnie givosiranu. Obserwacja na oddziale intensywnej terapii, kontrola elektrolitów i płynów. Leczenie wspomagające. Jako ostateczny środek — przeszczep wątroby.
Informacje ogólne
Definicja
Porfirie to niejednorodna grupa dziedzicznych chorób metabolicznych, które są w większości dziedziczone w sposób autosomalny dominujący i mają niską penetrację kliniczną.
Ich wspólną cechą jest to, że jeden z ośmiu enzymów syntezy hemu ma defekt genetyczny, a tym samym zmienioną aktywność.
Niniejszy artykuł odnosi się głównie do ostrej porfirii przerywanej, którą można zaklasyfikować do grupy ostrych porfirii wątrobowych.
Przy ostrej porfirii przerywanej (AIP) występuje zmniejszona aktywność trzeciego enzymu syntezy hemu, deaminazy porfobilinogenu (PBGD).
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale tylko u 10–20% nosicieli mutacji rozwijają się objawy kliniczne.
W przypadku zwiększonego zapotrzebowania na hem nagromadzenie metabolitów może prowadzić do ostrych napadów z objawami nerwowo-trzewnymi, takimi jak silny ból brzucha, niedowłady, objawy psychiczne, nadciśnienie tętnicze, tachykardia i inne1.
Zapadalność na EPP w Europie: U ok. 1:50.000–1:75.0002
Etiologia i patogeneza
Ze względu na defekt genetyczny deaminazy porfobilinogenu (PBGD) przy wzmożonym zapotrzebowaniu na hemoglobinę (np. podczas przyjmowania niektórych leków, zakażeń, gorączki itp.) dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn — kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu (PBG).
Przy AIP aktywność PBGD jest zmniejszona nawet o 50%.
Oznacza to, że w normalnych warunkach biosynteza hemu może być utrzymana.
Jednakże jeśli wyżej wymienione czynniki wywołujące spowodują wzrost biosyntezy hemu, enzym nie „nadąża” już za metabolizmem i dochodzi do akumulacji prekursorów porfiryn3.
Choroba wywołuje zatem objawy kliniczne dopiero po aktywacji wątrobowej syntezy hemu.
Objawy AIP można wytłumaczyć uszkodzeniem neuronów. Dokładny sposób powstawania tego uszkodzenia nie został jeszcze dostatecznie wyjaśniony.
Obecne badania sugerują między innymi oksydacyjne uszkodzenie mitochondriów i synaps, wywołane wysokim poziomem ALA.
Innymi czynnikami wywołującymi mogą być metaboliczne dysfunkcje cytochromów i innych białek hemowych4.
czynniki predysponujące
Ogólnie: wszystkie sytuacje, które zwiększają zapotrzebowanie organizmu na hem5.
Jednym z najczęstszych czynników wywołujących jest przyjmowanie leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450 lub układ ALAS1 w wątrobie. Obejmuje to wiele powszechnie stosowanych leków. Leki można sprawdzić w bazie danych EPNET.
Zwiększone wydalanie prekursorów porfiryn ALA i PBG w moczu w połączeniu z charakterystycznymi objawami5
Wykluczenie innych ostrych porfirii, zwłaszcza dziedzicznej koproporfirii (hereditary coproporphyria — HCP) i porfirii mieszanej (variegate porphyria — PV). Odbywa się to za pomocą badania biochemicznego osocza i kału.
Rozpoznanie jest zwykle potwierdzane przez analizę DNA.
rozpoznaniach różnicowych
Inne ostre porfirie, tj. głównie dziedziczna koproporfiria (HCP) i porfiria mieszana (PV), mogą wykazywać taki sam obraz ostrych objawów jak AIP. Są one klinicznie nie do odróżnienia.
Przy HCP i PV mogą również występować objawy skórne w postaci pęcherzy i skóry podatnej na urazy w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych.
Pełne badanie biochemiczne jest wymagane w celu zapewnienia wiarygodnego rozróżnienia między ostrymi porfiriami.
W przypadku w pełni rozwiniętego napadu u pacjentów może wystąpić niedowład wiotki, zatrzymanie akcji oddechowej, drgawki i/lub poważne zaburzenia psychiczne. W przypadku ciężkich napadów zwykle występuje również wyraźna hiponatremia (zespół Schwartza-Barttera). Te napady mogą zagrażać życiu5!
Może również wystąpić przewlekły dyskomfort między atakami.
Badanie uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego
W przypadku podejrzenia ostrej porfirii należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku porfirii.
NIE WOLNO zwlekać z hospitalizacją, jeśli pacjenci:
Mają deficyty neurologiczne.
Cierpią na nudności i wymioty i nie są w stanie wchłaniać cukru i płynów.
Często konieczne jest leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej.
leczenie
Zalecenia dla pacjentek
Należy unikać stresu, leków wyzwalających i znanych czynników wyzwalających.
W przypadku bardzo łagodnych/rozpoczynających się napadów i dobrze poinformowanych pacjentów można ewentualnie samodzielne stosować glukozę/syrop dekstrozowy, aby zapobiec rozwojowi ciężkiego napadu.
Zalecenie: 24 kcal/kg m.c. dziennie, w tym glukoza 4 g/kg m.c. dziennie9
Glukoza ma hamujący wpływ na wątrobową syntetazę kwasu aminolewulinowego.
Argininian hemu
w przypadku ciężkiego przebiegu i objawów neurologicznych 3 mg/kg m.c. dziennie (maks. 250 mg/d) dożylnie, 30 min przez żyłę o dużym świetle lub CVC przez maksymalnie 4 kolejne dni9
uwaga: lek toksyczny dla naczyń!
Givosiran
nowe podejście w leczeniu ostrych porfirii, zwłaszcza z objawami neurologicznymi10 i często nawracającymi atakami11
Mały interferujący RNA (SIRNA), którego celem jest mRNA ALAS hepatocytów i który hamuje translację genu4,12.
sprawdzanie leków za pośrednictwem bazy danych leków EPNET
Czynniki wyzwalające napady różnią się znacznie w zależności od pacjenta, więc chorzy często muszą sami dowiedzieć się, co mogą tolerować, a czego nie3.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Wiele napadów porfirii ustępuje samoistnie w ciągu kilku dni po wyeliminowaniu czynników wyzwalających3,6.
powikłań
Ostre napady porfirii mogą w rzadkich przypadkach prowadzić do trwałych uszkodzeń neurologicznych lub zagrażać życiu w wyniku niewydolności oddechowej6.
AIP wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka wątrobowokomórkowego bez wcześniejszego przewlekłego zaburzenia wątroby; w związku z tym zaleca się coroczne badania przesiewowe z badaniem ultrasonograficznym wątroby u wszystkich osób w wieku powyżej 50 lat.
badanie ultrasonograficzne wątroby od 50. roku życia
W przypadku nosicieli mutacji, którzy nigdy nie wykazywali objawów (utajona AIP), zaleca się badanie kontrolne co 3–5 lat; jednak od 50. roku życia każdy powinien mieć coroczne badanie ultrasonograficzne wątroby.
Informacje dla pacjentów
O czym należy poinformować pacjentki?
Edukacja/szkolenie chorych w zakresie czynników wyzwalających: leki, hormony, alkohol, nikotyna, post
Pacjenci powinni również sami sprawdzać wszystkie leki, w tym leki dostępne bez recepty, przed ich zażyciem w bazie danych leków EPNET.
W razie potrzeby samodzielne leczenie glukozą w przypadku zbliżającego się ataku.
Wydanie międzynarodowej karty porfirii, w miarę możliwości przez ośrodek zajmujący się porfirią.
Ricci A, Di Pierro E, Marcacci M, Ventura P. Mechanisms of Neuronal Damage in Acute Hepatic Porphyrias. Diagnostics (Basel). 2021 Nov 26;11(12):2205 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 2005; 142: 439. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
BylesjöI, Wikberg A, Andersson C . Clinical aspects of acute intermittent porphyria in northern Sweden: a population-based study. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69: 612. PubMed
Gerischer LM, Scheibe F, Nümann A, Köhnlein M, Stölzel U, Meisel A. Acute porphyrias - A neurological perspective. Brain Behav. 2021 Nov;11(11):e2389. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Simon A, Pompilus F, Querbes W et al. Patient Perspective on Acute Intermittent Porphyria with Frequent Attacks: A Disease with Intermittent and Chronic Manifestations. Patient 2018. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Stölzel U, Stauch T, Kubisch I. Porphyrien [Porphyria]. Internist (Berl). 2021 Sep;62(9):937-951. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kazamel M, Desnick RJ, Quigley JG. Porphyric Neuropathy: Pathophysiology, Diagnosis, and Updated Management. Curr Neurol Neurosci Rep. 2020 Oct 7;20(12):56. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Wang B. Novel treatment options for acute hepatic porphyrias. Curr Opin Gastroenterol. 2021 May 1;37(3):194-199. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2289-2301. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet. 2015 Sep 1;8:201-14. www.ncbi.nlm.nih.gov
Definicja: Zaburzenie biosyntezy hemu wywołane różnymi defektami enzymatycznymi z akumulacją metabolitów, które mogą powodować między innymi objawy neurologiczne, endokrynologiczne, sercowe, brzuszne lub skórne.