Definicja: Przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny z autonomiczną klonalną proliferacją komórek macierzystych szpiku kostnego i zwłóknieniem szpiku kostnego, skutkująca pancytopenią i pozaszpikową hematopoezą ze splenomegalią.
Częstość występowania: 1 przypadek/100 000 osób/rok. W szczególności chorują osoby starsze.
Objawy: Nieswoiste objawy ogólne (zmęczenie, redukcja masy ciała, nocne poty), dolegliwości miejscowe związane ze splenomegalią (uczucie pełności), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, krwawienia, zakażenia.
Wyniki: Początkowo często nadpłytkowość, później niedokrwistość lub pancytopenia, komórki blastyczne we krwi obwodowej (leukoerytroblastoza; komórki w kształcie łez), podwyższony poziom LDH, splenomegalia.
Leczenie: W zależności od rokowania swoistego dla choroby i ogólnego stanu fizycznego.Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w zamiarze wyleczenia u młodszych i sprawnych pacjentów z wariantami wysokiego ryzyka. W przeciwnym razie opieka paliatywna ukierunkowana na objawy, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej ruksolitynib.
Informacje ogólne
Definicja
Pierwotna mielofibroza (dawniej: osteomielofibroza/osteomieloskleroza) to przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny (MPN, dawniej przewlekła choroba rozrostowa szpiku). Charakteryzuje się autonomiczną klonalną proliferacją krwiotwórczych komórek macierzystych i zmianami zwłóknieniowymi w środowisku szpiku kostnego.
Złośliwa proliferacja komórek krwiotwórczych jest napędzana przez tzw. mutacje kierujące1.
Na podstawie badania histologicznego szpiku kostnego wyróżnia się następujące podjednostki1:
mielofibroza-faza prefibrotyczna
mielofibroza-faza prefibrotyczna
Może powstawać z innych przewlekłych nowotworów mieloproliferacyjnych, czerwienicy prawdziwej i trombocytozy pierwotnej („post-PV-MF” i „post-ET-MF”).
Częstość występowania
Roczna zapadalność wynosi 0,4–1,5 na 100 000 osób.
Szczególnie zapadają na tę chorobę osoby starsze. Średni wiek w momencie rozpoznania wynosi 65 lat.
W ok. 20% wszystkich pacjentów ma w chwili rozpoznania mniej niż 55 lat2.
Mężczyźni chorują nieco częściej (62% pacjentów)3.
Etiologia i patogeneza
Przyczyna pierwotnej mielofibrozy jest nieznana.
Podobnie jak w innych przewlekłych nowotworach mieloproliferacyjnych, kluczową rolę w patogenezie odgrywają mutacje, prowadzące do niekontrolowanych podziałów komórkowych („mutacje kierujące”). Następuje klonalna proliferacja komórek krwiotwórczych4.
Najczęstsze mutacje występują w genach JAK2 (kinaza janusowa 2), CALR (kalretikulina) i w receptorze trombopoetyny (MPL).
JAK2 (kinaza janusowa 2), mutacja punktowa V617F
wykrywane w 60% przypadków
MPL (Myeloproliferative Leukaemia Virus Oncogene Gene), receptor trombopoetyny, mutacja punktowa W515L i inne
wykrywane w 6% przypadków
CALR (kalretikulina), delecje/insercje w eksonie 9
wykrywane w 25% przypadków
związane z dobrym rokowaniem
„potrójnie ujemna”: nie wykrywa się mutacji kierujących
9% przypadków
związane ze złym rokowaniem
W badaniach wykryto mutacje w innych genach, z których niektóre mają znaczenie prognostyczne.
Następuje włóknista przebudowa szpiku kostnego. Ponieważ same fibroblasty są poliklonalne, podejrzewa się, że przebudowa jest napędzana przez uwalnianie czynników wzrostu przez złośliwe zdegenerowane krwiotwórcze komórki macierzyste5.
W wyniku włóknistej przebudowy szpiku kostnego dochodzi do pozaszpikowej hematopoezy ze splenomegalią. Często objawy u pacjentów występują dopiero na późnym etapie z powodu zaburzonego tworzenia krwi, co może prowadzić do (pan-)cytopenii z odpowiednimi objawami, takimi jak zmęczenie, znużenie, skłonność do zakażeń i krwawień. Ponadto występują powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz poniżej)2
czynniki predysponujące
Z reguły choroba nie jest dziedziczna.
Prawdopodobieństwo zachorowania wzrasta wraz z wiekiem.
Podobnie jak w przypadku innych nowotworów złośliwych, istnieje zwiększone ryzyko u pacjentów narażonych na promieniowanie jonizujące lub substancje chemiczne, takie jak węglowodory aromatyczne (np. benzen).
ICD-10
D47.1 Przewlekła choroba mieloproliferacyjna
D47.4 Zwłóknienie szpiku
diagnostyka
Kryteria diagnostyczne (kryteria WHO)
Chorobę rozpoznaje się zgodnie z kryteriami WHO z 2016. Muszą być spełnione wszystkie trzy kryteria główne i co najmniej jedno kryterium dodatkowe.
Główne kryteria
Biopsja szpiku kostnego wykazująca proliferację i atypię megakariocytów, której zwykle towarzyszy zwłóknienie retikulinowe i/lub kolagenowe. W przypadku braku zwiększonego zwłóknienia w szpiku kostnym zmianom megakariocytów musi towarzyszyć wzmożona komórkowość szpiku z proliferacją granulocytów i często upośledzoną erytropoezą (faza przedwłóknieniowa, hiperkomórkowa).
Niedokrwistość, bardzo często normochromiczna i normocytarna. Może jednak być mikrocytarna i hipochromiczna (niedobór żelaza) lub makrocytarna (niedobór kwasu foliowego z powodu zwiększonej rotacji komórek)7.
Liczba leukocytów i płytek krwi może być prawidłowa, zwiększona lub zmniejszona — w zależności od fazy choroby. We wczesnej fazie (przedwłóknieniowej) często obserwuje się nadpłytkowość.
W razie potrzeby wyniki USG/TK osiowej jamy brzusznej
leczenie
Cele terapii
Złagodzenie objawów i poprawa jakości życia.
Przeszczep szpiku kostnego może wyleczyć chorobę8.
Ogólne informacje o leczeniu
Leczenie pierwotnej mielofibrozy zależy od stopnia jej ciężkości.
Jedyną opcją wyleczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi.
Wiąże się to ze znacznymi reakcjami niepożądanymi (patrz poniżej) i dlatego jest zalecane tylko dla pacjentów z postaciami wysokiego ryzyka i w dobrym ogólnym stanie fizycznym.
W przypadku niskiego lub umiarkowanego ryzyka stosuje się opiekę paliatywną.
postawa czujnego oczekiwania („watchful waiting”)
leczenie objawów za pomocą selektywnego inhibitora JAK1/2 ruksolitynibu, splenektomii lub innych leków (w tym gikokortykosteroidów, erytropoetyny)
Ocena ryzyka
Kluczowe znaczenie dla wyboru najlepszego możliwego leczenia ma jak najdokładniejsza ocena przebiegu choroby.
W tym celu opracowano liczne skale prognostyczne, które uwzględniają wiek pacjenta, objawy oraz wyniki badań klinicznych, laboratoryjnych i coraz częściej molekularnych.
IPSS (International Prognostic Scoring System, międzynarodowy wskaźnik prognostyczny dla MDS)
dynamiczny IPSS (DIPSS)
MIPSS-70+ (Mutation- and Karyotype-enhanced International Prognostic Scoring System) 9
Jedyna możliwość leczenia ukierunkowana na wyleczenie10
Wiąże się jednak z wysokim ryzykiem wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych i zgonu.
Śmiertelność związana z przeszczepem po 100 dniach wynosi 18–35%11.
Częstą reakcją niepożądaną jest ciężka choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD stopnia II.–IV.), która występuje w ostrej postaci u 24–43% pacjentów i przewlekłej u 23–43%.
Dla wybranych młodszych pacjentów (wiek biologiczny <70 lat) z ciężką chorobą i ograniczoną oczekiwaną długością życia>12
Kryteria allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (patrz również sekcja Ocena ryzyka z punktacją)9,13
„zespół odstawienia” z nawrotem objawów aż do przypominającego posocznicę obrazu klinicznego po nagłym odstawieniu leku
Hydroksymocznik
Do leczenia cytoredukcyjnego w przypadkach nasilonej leukocytozy lub nadpłytkowości oraz w celu zmniejszenia splenomegalii9
Stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi
Reakcje niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego z niedokrwistością i leukopenią, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, ból głowy i wtórne nowotwory złośliwe, takie jak białaczki wiele lat później, dlatego czasem nie zaleca się tego leczenia u młodych pacjentów.
Zapotrzebowanie na transfuzję, którego nie da się zlikwidować przez korektę ewentualnego niedoboru żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, oznacza złe rokowanie.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391-405. pmid:27069254 PubMed
Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med. 2000 Apr 27;342(17):1255-65. Review. PubMed PMID: 10781623. PubMed
Tefferi A, Lasho TL, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: the mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012 Jan;87(1):25-33. doi:10.1016/j.mayocp.2011.11.001. PubMed PMID: 22212965. PubMed
Tefferi A, Lasho TL, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014 Jul;28(7):1472-7. doi: 10.1038/leu.2014.3. Epub 2014 Jan 9. PubMed PMID: 24402162. PubMed
Kuter DJ, Bain B, et al. Bone marrow fibrosis: pathophysiology and clinical significance of increased bone marrow stromal fibres. Br J Haematol. 2007 Nov;139(3):351-62. Review. PubMed PMID: 17910625. PubMed
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895-901. Blood
Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood. 2014 Oct 23;124(17):2635-42. doi: 10.1182/blood-2014-07-575373. Epub 2014 Sep 16. Erratum in: Blood. 2015 Aug 20;126(8):1048. PubMed PMID: 25232060. PubMed
Merup M, Lazarevic V, Nahi H, et al. Different outcome of allogeneic transplantation in myelofibrosis using conventional or reduced –intensity conditioning regimens. Br J Haematol 2006; 135: 367-73. PubMed
Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis,risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018 Dec;93(12):1551-1560. doi: 10.1002/ajh.25230. Epub 2018 Oct 26. PubMed PMID: 30039550. PubMed
Rondelli D, Goldberg JD, Isola L, et al. MPD-RC 101 prospective study of reduced intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 2014 doi: 10.1182/blood-2014-04-572545 DOI
Ballen KK, Shrestha S, et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis.Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Mar;16(3):358-67. doi:10.1016/j.bbmt.2009.10.025. Epub 2009 Oct 30. PubMed PMID: 19879949 PubMed
Cerquozzi S, Farhadfar N, Tefferi A. Treatment of Myelofibrosis: A Moving Target. Cancer J 2016 Jan-Feb; 22(1): 51-61. pmid:26841017. pmid:26841017 PubMed
Kröger NM, Deeg JH, et al. Indication and management ofallogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensusprocess by an EBMT/ELN international working group. Leukemia. 2015Nov;29(11):2126-33. doi: 10.1038/leu.2015.233. Epub 2015 Aug 21. Review. PubMedPMID: 26293647. PubMed
Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 799-807. New England Journal of Medicine
Cervantes F, Pereira A. Does ruxolitinib prolong the survival of patients withmyelofibrosis? Blood. 2017 Feb 16;129(7):832-837. doi:10.1182/blood-2016-11-731604. Epub 2016 Dec 28. Review. PubMed PMID: 28031182. PubMed
Cervantes F. Myelofibrosis: biology and treatment options. Eur J Haematol 2007; 68: 13-7. PubMed
Tam CS, Nussenzveig RM, et al. The natural history and treatment outcome of blast phase BCR-ABL- myeloproliferative neoplasms. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1628-37. doi: 10.1182/blood-2008-02-138230.Epub 2008 Jun 19. PubMed PMID: 18566326 PubMed
Tefferi A, Guglielmelli P, et al. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018 Jul 31;8(8):72. doi:10.1038/s41408-018-0109-0. Review. PubMed PMID: 30065290 PubMed
Barbui T, Thiele J, et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev. 2016 Nov;30(6):453-459. PubMed PMID: 27341755. PubMed
Kutti J, Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and idiopathic myelofibrosis. Pathol Biol 2001; 49: 164-6. PubMed
Hu H. Benzene-associated myelofibrosis. Ann Intern Med. 1987 Jan;106(1):171-2. PubMed PMID: 3789571. PubMed
Anderson RE, Hoshino T, Yamamoto T. Moelofibrosis with Myeloid Metaplasia in survivors of the atomic bomb in Hiroshima. Ann Intern Med. 1964 Jan;60:1-18. PubMed PMID: 14104853. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kröger N, Holler E, et al. Allogeneic stem celltransplantation after reduced-intensity conditioning in patients withmyelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia WorkingParty of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009 Dec17;114(26):5264-70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880. Epub 2009 Oct 7. PubMedPMID: 19812383. PubMed
Galli S, McLornan D, Harrison C. Safety evaluation of ruxolitinib for treating myelofibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(7):967-76. doi: 10.1517/14740338.2014.916273. www.ncbi.nlm.nih.gov
Definicja: Przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny z autonomiczną klonalną proliferacją komórek macierzystych szpiku kostnego i zwłóknieniem szpiku kostnego, skutkująca pancytopenią i pozaszpikową hematopoezą ze splenomegalią.