Definicja: patologiczny nadmiar żelaza ze złogami występującymi najczęściej w wątrobie, trzustce, stawach, sercu, przysadce mózgowej i gonadach.
Częstość występowania: ok. 250 na 100 000 osób.
Objawy: w fazie początkowej objawy są rozproszone, pojawia się zmęczenie i znużenie, po pewnym czasie ból stawów. Objawy występujące w późniejszych fazach zależą od zajętego narządu.
Obraz kliniczny: początkowo objawów klinicznych jest niewiele, po rozpoznaniu choroby najczęściej pojawiają się objawy marskości wątroby.
Diagnostyka: stwierdza się podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy i wysycenia transferyny. Diagnostykę potwierdza test genetyczny.
Leczenie: leczenie za pomocą flebotomii lub erytrocytaferezy. Terapia chelatująca jest zalecana tylko wtedy, gdy przeprowadzenie flebotomii nie jest możliwe.
Informacje ogólne
Jeżeli nie wskazano inaczej, na następujących odniesieniach opiera się cały artykuł.
Definicja
Pojęcie przeładowania żelazem odnosi się do procesów patologicznych, które wynikają ze zwiększonej podaży żelaza lub zaburzonej eliminacji jego nadmiaru.
Hemosyderoza to termin opisujący powiązane złogi żelaza, występujące najczęściej w wątrobie, trzustce, stawach, sercu, przysadce mózgowej i gonadach.
najczęstsza choroba genetyczna populacji północnoeuropejskiej
postać autosomalna recesywna choroby dziedzicznej
przyczyna 80–90% wszystkich przypadków hemochromatozy
Wtórne przeładowanie żelazem
nabyta hemochromatoza, zwykle rozwija się wskutek innych chorób,
np. talasemii, chorób wątroby lub w wyniku licznych transfuzji krwi.
W literaturze medycznej pojęcia hemochromatoza i hemosyderoza nie są stosowane konsekwentnie.
Hemochromatoza w węższym znaczeniu odnosi się wyłącznie do dziedzicznego przeładowania żelazem.
Pojęcie „hemochromatoza” czasami jest stosowane w odniesieniu do wszystkich postaci przeładowania żelazem wynikających ze zwiększonego wchłaniania żelaza, a nawet jako synonim dla „hemosyderozy” i „przeładowania żelazem”.
W dalszej części artykułu stosuje się pojęcie „przeładowanie żelazem”, które jest terminem ogólnym. Mianem „hemochromatozy” określane są jedynie postaci dziedziczne choroby.
Częstość występowania
Hemochromatoza jest najczęstszą chorobą dziedziczną wśród Europejczyków, w szczególności z regionów północnej Europy.
Chorobowość
Szacuje się, że na 100 000 mieszkańców Europy Środkowej przypada około 250 osób homozygotycznych, które już chorują lub mogą zachorować w ciągu swojego życia na tę chorobę.
Badania pokazują, że penetracja genu, tj. odsetek osób z prawdopodobieństwem pojawienia się genu z defektem, u których choroba się rozwija, wynosi 1–3%.
W przypadku nosicieli heterozygotycznych hemochromatoza występuje u około 1 na 300 osób.
Płeć
Na hemochromatozę choruje około 10 do 20 razy więcej mężczyzn niż kobiet.
Etiologia i patogeneza
Hemochromatoza dziedziczna to zaburzenie regulacji żelaza, które prowadzi do toksycznego wzrostu nagromadzenia żelaza w ważnych narządach, a tym samym do rozwoju marskości wątroby, chorób kości i stawów, cukrzycy oraz chorób serca.
Hemochromatoza typu 1, postać autosomalna recesywna choroby dziedzicznej
U 90% chorych homozygotycznych stwierdza się mutację genu HFE p.C282Y na chromosomie 6 .
Rzadziej przyczyną jest mutacja genu HFE p.H63D.
Wada genu HFE skutkuje zwiększonym wchłanianiem żelaza w jelicie cienkim.
Istnieją również inne, rzadsze przyczyny genetyczne hemochromatozy:
hemochromatoza typu 2 (hemochromatoza młodzieńcza, mutacja w genie HFE2 lub genie HAMP)
hemochromatoza typu 3 (mutacja w genie TRF2)
hemochromatoza typu 4 (choroba ferroportynowa/mutacja w genie SLC40A1).
Osoby heterozygotyczne
Osoby heterozygotyczne rzadko cierpią na tę chorobę.
Osoby heterozygotyczne z mutacją C282Y
Choroba rozwija się tylko w wyjątkowych przypadkach.
Heterozygotyczność złożona (mutacja C282Y w połączeniu z mutacją H63D w genie HFE)
Ryzyko choroby jest podwyższone, ale wciąż niższe niż w przypadku homozygotyczności C282Y.
Zwiększone spożycie żelaza
Przy dziennym zwiększonym spożyciu żelaza o 1–3 mg powyżej normalnego zapotrzebowania (ok. 1 mg), po 40–50 latach organizm wchłania 20–40 g żelaza.
Odkładanie żelaza wpływa głównie na wątrobę, ale z czasem także na inne narządy; może nawet prowadzić do zniszczenia tkanek.
Wraz ze wzrostem ilości żelaza wzrasta ilość niezwiązanego żelaza, które wpływa bezpośrednio i toksycznie na komórki.
Po pewnym czasie ilości odkładającego się żelaza są tak duże, że dochodzi do uszkodzenia narządów.
Kobiety
Kobiety w wieku rozrodczym wydają się być częściowo chronione przed przeładowaniem żelazem ze względu na niższą podaż w diecie oraz comiesięczną utratę tego pierwiastka.
Wywiad medyczny, wywiad rodzinny, wyniki badania fizykalnego i (często przypadkowe) stwierdzenie podwyższonego poziomu ALT stanowią uzasadnienie dla podejrzenia choroby.
Zaleca się wykonać biopsję wątroby z badaniem histologicznym
W przypadku ujemnego wyniku testu genetycznego, gdy wyniki badań klinicznych i krwi wskazują na hemochromatozę, jednak nie można jednoznacznie stwierdzić za pomocą metod nieinwazyjnych występowania hemosyderozy.
Ogólne genetyczne lub biochemiczne badania przesiewowe nie są zalecane.
Tylko niewielki odsetek homozygot (1–3%), jeśli nie jest leczony, osiąga stadium kliniczne.
W przypadkach wykrytych w badaniach przesiewowych podatność na chorobę jest niska.
Predykcyjne testy genetyczne należy przeprowadzać wyłącznie z inicjatywy osoby zainteresowanej i wymagają one wcześniejszej otwartej konsultacji genetycznej.
Diagnostyka różnicowa
Wtórne przeładowanie żelazem
rozwija się wskutek przyjmowania większych dawek żelaza przez dłuższy czas
Może być również prawidłowe, szczególnie u osób młodszych, a także we wczesnym stadium choroby.
Młodzież i kobiety płodne cierpiące na hemochromatozę mogą mieć prawidłowe wartości stężenia ferrytyny w surowicy.
Z kolei mężczyźni i osoby starsze często wykazują znacznie podwyższone stężenie (często >5 000 mcg/l [>10 550 pmol/l]).
Wpływa na nie, jako białko ostrej fazy, wiele innych możliwych chorób współistniejących.
Pojedyncza wartość ferrytyny w surowicy nie jest wiarygodnym źródłem w odniesieniu do oceny stężenia żelaza w organizmie.
Jest istotna pod względem klinicznym, ponieważ ferrytyna w surowicy koreluje silniej z objawami klinicznymi niż wysycenie transferyny i dlatego jest czynnikiem determinującym metody leczenia.
Test genetyczny służący do wykrywania mutacji genu HFE
Przeprowadzenie testu należy rozważyć tylko wtedy, gdy wysycenie transferyny i stężenie ferrytyny w surowicy wskazują na hemochromatozę.
Przeważnie dotyczy to homozygotycznej mutacji C282Y w genie HFG (Ia)
Istnieją również inne, rzadsze warianty genetyczne hemochromatozy.
U osób z przewlekłą chorobą wątroby o niejasnej przyczynie i podwyższonym wskaźnikiem wysycenia transferyny należy rozważyć przeprowadzenie badań genetycznych.
Pacjenci z wysokim stężeniem ferrytyny zdecydowanie powinni zostać poddani badaniom pod kątem jednej z poniższych przyczyn (występujących bardzo często):
Kryteria diagnostyczne dziedzicznej hemochromatozy związanej z HFE według gremium Europejskiego Towarzystwa ds. Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of Liver – EASL)
Homozygotyczność z mutacją C282Y + przeładowanie żelazem z objawami klinicznymi lub bez nich
Hemochromatozę dobrze odwzorowuje hiperferrytynemia i badanie RM lub badanie interferometrem kwantowym nadprzewodnikowym (Superconducting Quantum Interference Device – SQUID) wątroby.
Biopsja wątroby nie stanowi już wyznacznika diagnostycznego.
Rodzinne badania przesiewowe rodzeństwa pacjentów cierpiących na hemochromatozę
PTH, IGF-1, IGFB-3, TSH, FT4, OGTT, testosteron/estradiol, LH, FSH (hipogonadyzm należy do częstych konsekwencji hemochromatozy)
Dalsze badania (fakultatywnie)
Zaleca się wykonać biopsję wątroby z badaniem histologicznym
Nie jest konieczna do postawienia diagnozy.
Zaleca się w przypadku szczególnie wysokiego stężenia ferrytyny (>1 000 mcg/l [>2 110 pmol/l]), jeśli nie można określić stopnia uszkodzenia wątroby za pomocą innych metod2.
W przypadku podwyższonego stężenia ferrytyny w surowicy bez mutacji genu HFE, do postawienia diagnozy konieczna jest biopsja wątroby.
Do lekarza hematologa w celu oceny stopnia uszkodzenia wątroby.
Do lekarza endokrynologa lub androloga w przypadku podejrzenia hipogonadyzmu
Leczenie
Cele leczenia
Zapobieganie powikłaniom.
Ogólne informacje o leczeniu
Przeładowanie żelazem jest z reguły leczone za pomocą flebotomii.
Wczesne leczenie ma działanie profilaktyczne i jest niezwykle ważne w zapobieganiu trwałemu uszkodzeniu tkanek.
Zalecenia dla pacjentów
Zaleca się również włączenie zrównoważonej diety. Nie udowodniono, że dieta o niskiej zawartości żelaza ma pozytywny wpływ na przebieg choroby2-3.
Należy unikać dodatkowego spożywania żelaza w postaci suplementów żelaza czy odpowiednich suplementów diety. Dotyczy to również preparatów z witaminą C4.
Towarzyszące terapii chelatującej z wykorzystaniem deferoksaminy podawanie niskich dawek witaminy C może mieć korzystny wpływ, ponieważ zwiększa dostępność reaktywnego żelaza.
Bardzo ważne jest także zachowanie umiaru w spożyciu alkoholu, ponieważ zarówno żelazo, jak i alkohol są toksyczne dla wątroby.
W przypadku stwierdzenia uszkodzenia wątroby konieczna jest abstynencja od alkoholu.
Leczenie farmakologiczne
Zastosowanie chelatacji dotyczy wyłącznie wyjątkowych przypadków, gdy nie można wykonać flebotomii, w przypadku następujących dolegliwości:
Deferazyroks 10–30 mg/kg/dobę doustnie lub deferoksamina 20–60 mg/kg/dobę podana dożylnie lub podana podskórnie przez 8–12 godzin
Upuszczanie krwi (Venae sectio, flebotomia)
Zaleca się, aby podczas każdej flebotomii upuścić 400–500 ml krwi2.
Częstotliwość zależy od wartości ferrytyny: częste wykonywanie flebotomii jest zalecane w przypadku stężenia ferrytyny >500 mcg/l (>1,055 pmol/l).
W niektórych przypadkach konieczne jest, by na początku leczenia upuszczać krew co tydzień lub co drugi tydzień.
W trakcie leczenia długoterminowego, w celu utrzymania wartości ferrytyny na poziomie <50–100 mcg l (><105–211 pmol l), zwykle wystarczają 3–4 flebotomie rocznie>5.
Krew ta może być użyta do transfuzji, pod warunkiem, że dawcy są zdrowi2.
Przed upuszczeniem krwi należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu4.
Po upuszczeniu krwi należy unikać intensywnego wysiłku fizycznego przez co najmniej 24 godziny4.
Profilaktyka
Konieczne może być przebadanie członków rodziny osób cierpiących na tę chorobę, jeśli wyrażą taką chęć.
W przypadku wysycenia transferyny na poziomie <45% chorobę można z dużą pewnością wykluczyć.>
Wartość ferrytyny można sprawdzać co 5 lat.
U zdrowych osób z homozygotycznością C282Y zaleca się coroczne kontrole ferrytyny oraz, w zależności od wartości i obrazu klinicznego, możliwe wykonanie dalszych badań
Jeśli leczenie za pomocą upuszczania krwi zostanie rozpoczęte wcześnie (zanim rozwinie się marskość wątroby), wówczas oczekiwana długość życia jest standardowa.
Na problemy ze stawami lub zaburzenia erekcji upuszczanie krwi ma prawdopodobnie nieznaczny wpływ.
W przypadku wystąpienia powikłań, takich jak marskość wątroby, cukrzyca lub kardiomiopatia, średnia oczekiwana długość życia ulega skróceniu.
Dalsze postępowanie
Kontrole są przeprowadzane we współpracy lekarza specjalisty z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej.
Na początku zwykle konieczne jest częste upuszczanie krwi, później rzadziej (w odstępach 2–4 miesięcy).
Podczas leczenia podtrzymującego ferrytyna powinna utrzymywać się na poziomie <50–100 mcg l (><105–211 pmol l).>
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010; 53: 3-22. PubMed
Piśmiennictwo
Porto G, Brissot P, Swinkels DW, et al. EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH). Eur J Hum Genet 2016; 24: 479-95. pmid:26153218 www.ncbi.nlm.nih.gov
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010; 53: 3-22. PubMed
Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet 2016 Aug 13; 388(10045): 706-16. pmid:26975792 PubMed
Brown KE. Haemochromatosis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 16 Jun 2022, last updated: 11 Mar 2021. bestpractice.bmj.com
Bacon BR, Adams PC, et al. Diagnosis and Management of Hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54: 328-343. doi:10.1002/hep.24330 DOI
Definicja: patologiczny nadmiar żelaza ze złogami występującymi najczęściej w wątrobie, trzustce, stawach, sercu, przysadce mózgowej i gonadach. Częstość występowania: ok. 250 na 100 000 osób.