Wole guzkowe

Streszczenie

• Definicja: Termin „wole guzkowe" obejmuje całe spektrum od niewielkich, pojedynczych guzkózmian ogniskowych w tarczycy, poprzez guzki dostępne w badaniu palpacyjnym, aż po duże wole śródpiersiowe (zamostkowe). PrzezZazwyczaj dłuższyw czaswolu guzkowym występuje stan eutyreozy, który może jednak(zwłaszcza u osób starszych) przejść w nadczynność tarczycy (guzek autonomiczny).
• Epidemiologia: wiWiększość przypadków to wole wieloguzkowe. W obszarach niedoboru jodu u około 30% dorosłych występuje wole w stanie eutyreozy, a u około 20% – wole guzkowe.
• Objawy: weWe wczesnym stadium zwykle brak objawów. W toku dalszego przebiegu choroby widoczne może być wole (od objętości około 40 ml). Może rozwinąć się nadczynność tarczycy. W zależności przypadkuod bardzowielkości dużegoi wolalokalizacji zmian ogniskowych mogą występować objawy ucisku.
• Badanie fizykalne: objawemObjawem klinicznym jest wole - powiększenie tarczycy. Wyczuwalne mogą być również guzki.
• Diagnostyka: wW ramach podstawowej diagnostyki badanie poziomustężenia TSH i badanie USG. W przypadku wykrycia podczas tego badania określonych nieprawidłowości może zaistnieć konieczność przeprowadzenia scyntygrafii, cytologiibiopsji aspiracyjnej cienkoigłowej / biopsji cienkoigłowej lub, w razie potrzeby, scyntygrafii. Inne badania obrazowe - metodą tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego - są konieczne niezwykle rzadko.
• Leczenie: kontrola, ewentualnie suplementacja jodu (Jodid), tyreostatykiKontrola, leczenie substytucyjne (tyroksyna), w przypadku objawów nadczynności - leczenie tyreostatykami, zabieg chirurgiczny bądź leczenie jodem radioaktywnym. W przypadku objawów uciskowych - leczenie operacyjne.

Informacje ogólne

Definicja

• Terminem wole tarczycy określa się każde powiększenie tarczycy, gdy jej objętość przekroczy normę dla danej płci i grupy wiekowej .¹.
• U kobiet jest to objętość >2018 ml, a u mężczyzn >25 ml.²
• Wole stanowi jedynie objaw.¹.
• Może mieć bardzo różne przyczyny i obraz tarczycy, oraz występować ze stanem eutyreozy, nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.
• Wole może mieć postać wola rozlanego (prostego), bez guzków, wola jednoguzkowego lub wieloguzkowego, a także wola koloidowego (guzków torbielowatych/torbieli).  
• Termin „wole guzkowe” obejmuje całe spektrum niewielkich, pojedynczych guzkózmian ogniskowych w tarczycy, poprzez guzki dostępne palpacyjnie, aż po duże wole śródpiersiowe (zamostkowe) - czyli powiększenie tarczycy, w którym ≥1/3 miąższu znajduje się poniżej górnego brzegu wcięcia mostka - często pozostaje nierozpoznane aż do wywoływania objawów uciskowych na okoliczne struktury.
• Zmianę dostępną w badaniu palpacyjnym określa się mianem „guzka”, natomiast zmianę widoczną jedynie w badaniach obrazowych tarczycy należy określać jako „zmianę ogniskową”.
• Zazwyczaj przez dłuższy czas występuje stan eutyreozy (wole guzkowe nietoksyczne), który (zwłaszcza u pacjentów w wieku podeszłym) może się jednak przekształcić w nadczynność tarczycy (wole guzkowe toksyczne). Natomiast do niedoczynności tarczycy dochodzi w wyjątkowych przypadkach.

Ryzyko raka?

• W starszym piśmiennictwie ryzyko raka szacuje się na około 3–5%. Zależy ono od tego, czy w tarczycy występuje jeden guzek, czy też jest ich więcej.^23-34
• Nowsze badania sugerują znacznie niższy odsetek klinicznie istotnych nowotworów złośliwych tarczycy, podkreślając ryzyko nadrozpoznawalności.⁴⁵
• Jak szacuje Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Research on Cancer), we wszystkich biorących udział w badaniu krajach odsetek nadrozpoznawalności nowotworów tarczycy wynosi u kobiet pomiędzy 40% (Japonia) a 83% (Korea Południowa).
• Jedynym pewnym, choć stosunkowo rzadko występującym, środowiskowym czynnikiem ryzyka, jest narażenie na promieniowanie jonizujące, zwłaszcza w dzieciństwie.
• Przyjmowanie jodu radioaktywnego, np. po katastrofie reaktora jądrowego w Czarnobylu, spowodowało wzrost ryzyka zachorowania na raka tarczycy wśród mieszkańców ówczesnych republik radzieckich.
• Ryzyko potęguje też radioterapia w przypadku, gdy tarczyca znajduje się w obszarze objętym leczeniem.
• W rozwoju raka rdzeniastego tarczycy istotną rolę odgrywają z kolei czynniki genetyczne.
• Patrz też artykuł Rak tarczycy.

Częstość występowania

• Powiększenie tarczycy oraz jejobecność zmian guzkiogniskowych  należą do częstych objawówpatologii w populacji ogólnej. Zapadalność rośnie wraz z wiekiem.²
• Zdecydowanie dominuje przy tym wole wieloguzkowe.
• W pierwszym, opublikowanym w 2003 r.,roku badaniu kohorty „Study of Health in Pomerania”  (Pomorskie badanie zdrowia, SHIP), wole stwierdzono u 35,9% spośród 3941 osób, u których wcześniej nie występowała choroba tarczycy, a guzki – u 20,2% badanych.¹
• W badaniu Papillon, w którym wzięło udział 96 278 osób czynnych zawodowo bez wcześniej zdiagnozowanych chorób tarczycy, częstość występowania guzków wynosiła 23,3%, a wola – 9,7%.¹
• W przesiewowych badaniach USG guzki tarczycy wykryto u prawie 20% osób dorosłych.
• Częstość występowania wola i guzków jest ściśle skorelowana z podażą jodu w populacji.
• W obszarach, w których występuje niedobór jodu, wole w stadium eutyreozy występuje u około 30% osób dorosłych. W ramach badania SHIP wykazano z kolei wole guzkowe u 20%. Guzki występują także w przypadku braku powiększenia tarczycy, choć zdecydowanie rzadziej.
• W badaniu kohorty SHIP wykazano zmniejszenie częstości występowania wola i guzków przy lepszej podaży jodu.¹ 
• W Polsce obowiązkową profilaktykę jodowania soli kuchennej i mieszanek mlecznych dla dzieci wprowadzono w 1996 roku.
• Płeć
• Stosunek częstości występowania wola u kobiet do wola u mężczyzn znajduje się w zakresie od 5:1 do 10:1.

Etiologia i patogeneza

• Przyczyny rozwoju wola są złożone i zależą od wielu czynników.
• Istotne znaczenie mają tutaj predyspozycje genetyczne oraz czynniki środowiskowe.⁵⁶.
• Przyczyny powiększenia tarczycy¹
• Wolewole rozlane
• Wolewole guzkowe (jednoguzkowe/wieloguzkowe)
• Nowotwnowotwór złośliwy tarczycy (rzadko)
• Autoimmunologiczneautoimmunologiczne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto lub choroba Gravesa-Basedowa)
• Chorobachoroba de Quervaina
• Wolewole Riedla (twarde, włókniste wole)
• Torbieletorbiele
• Zaburzeniezaburzenie syntezy hormonów tarczytarczycy i oporność na hormony tarczycy (wole wywołane przez hormon TSH)
• Akromegaliaakromegalia (wywołana przez hormon IGF-1)
• Lekileki (lit, amiodaron, tyreostatyki)
• Gruczolakigruczolaki przysadki wydzielające TSH (rzadko)
• Goitrogenygoitrogeny (substancje wolotwórcze)
• Tworzenie się wola rozpoczyna się od jednolitego przerostu (hipertrofii) i rozrostu (hiperplazji) tyreocytów, co klinicznie określa się mianem wola rozlanego.
• Duże wola zwykle wykazują bardziej zróżnicowany obraz z ogniskowym przerostem i hiperplazją pęcherzyków, włóknieniem, niewielkimi krwawieniami i torbielami koloidalnymi.
• Biologiczną przyczynę rozwoju guzkówzmian ogniskowych  oraz gruczolaków tarczycy stanowi prawdopodobnie wzmożona ekspresja hormonów i receptorów wzrostu oraz somatyczne mutacje genu receptora TSH.⁶⁷ 
• Może to powodować proliferację tyreocytów i autonomię czynnościową, co potencjalnie skutkuje subkliniczną lub jawną nadczynnością tarczycy.⁵⁶
• Wzrost i ewentualny jednoczesny rozwój nadczynności tarczycy postępują powoli przez okres wielu lat lub dekad. Na pewnym etapie zazwyczaj występuje subkliniczna nadczynność tarczycy. Ten stan określa się jako wole guzkowe toksyczne. Niedoczynność tarczycy pojawia się jedynie w nielicznych przypadkach.⁷⁸

Czynniki predysponujące

• Niedobór jodu
• Jest uznawany za najważniejszą i jednocześnie możliwą do uniknięcia przyczynę wola.¹
• W pewnych rejonach świata wole proste w dalszym ciągu występuje endemicznie.
• Przypadki występowania choroby w rodzinie
• Nie można jednak określić, czy kluczowe są tutaj predyspozycje genetyczne, czy czynniki środowiskowe.⁵⁶
• Płeć żeńska
• od 10 do 15 razy wyższa częstość występowania
• wpływ hormonów wzrostu w ciąży
• Potencjalnie wpływ mogą mieć ponadto:¹:
• Paleniepalenie tytoniu
• Czynnikiczynniki wolotwórcze - tzw. goitrogeny - substancje występujące naturalnie w żywności zaburzające wchłanianie jodu z pożywienia - w produktach takich jak:  rośliny z rodziny kapustowatych, warzywa strączkowe, migdały, cebula, czosnek.
• Lekileki 
• Niedobniedobór selenu
• Niedobniedobór cynku
• Niedobniedobór żelaza
• Stresstres emocjonalny

ICD-10

• E01 Niedoczynność tarczycy z powodu niedoboru jodu i pokrewnych przyczyn
• E01.0 Rozlane (endemiczne) wole z powodu niedoboru jodu
• E01.1 Wieloguzkowe (endemiczne) wole z powodu niedoboru jodu
• E01.2 Wole z powodu niedoboru jodu (endemiczne), nieokreślone
• E01.8 Niedoczynność tarczycy z powodu niedoboru jodu i pokrewnych przyczyn
• E04 Inne wole nietoksyczne
• E04.0 Wole nietoksyczne rozlane
• E04.1 Guzek tarczycy pojedynczy, nietoksyczny
• E04.2 Wole wieloguzkowe, nietoksyczne
• E04.8 Wole nietoksyczne, inne określone
• E04.9 Wole nietoksyczne, nieokreślone
• E05 Nadczynność tarczycy [tyreotoksykoza]
• E05.0 Tyreotoksykoza z wolem rozlanym
• E05.1 Tyreotoksykoza z pojedynczym toksycznym guzkiem
• E05.2 Tyreotoksykoza z wolem toksycznym wieloguzkowym

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Do ustalenia najważniejszychrozpoznania badańnajwiększe należąznaczenie badaniama badanie przedmiotowe szyi i tarczycy, badanie poziomu stężenia TSH oraz USG.
• Diagnozę stawia się w przypadku wykrycia wola podczas badańtarczycy.
• Większość przypadków wola jest bezobjawowych.
• Loża tarczycy może być w niektórych przypadkach wrażliwa na ucisk.
• Widoczne powiększenie tarczycy występuje, gdy jej objętość przekracza około 40 ml.¹
• Powiększenie tarczycy >100 ml określa się jako wole olbrzymie. 
• MoW badaniu palpacyjnym można wyczuć w badaniu palpacyjnym guzki o średnicy większej niż 1 cm.
• W przypadku wykrycia guzków/zmian ogniskowych w tarczycy powinny być one opisane przez utrasonografistę zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi standardami.

Ocena ultrasonograficzna zmian ogniskowych w tarczycy

• Położenie – w płaszczyźnie poprzecznej (część boczna, przyśrodkowa, przednia, tylna, bądź kombinacje, np. przednio-boczna), w płaszczyźnie podłużnej (biegun górny, część środkowa, biegun dolny)
• Wielkość – podanie 3 wymiarów: szerokość, głębokość i długość, wraz z podaniem ewentualnej progresji w stosunku do poprzednich badań USG
• Kształt (zmiana okrągła, owalna)
• Granice (równe, zatarte, dobrze odgraniczone)
• Echogeniczność (hipoechogeniczna, izoechogeniczna, hiperechogeniczna)
• Struktura (lita, płynowa, lito-płynowa, płynowo-lita)
• Unaczynienie (skąpe, obfite, obwodowe, centralne)
• Objaw halo
• Obecność mikrozwapnień

Tabela 1. Punktacja w skali EU-TIRADS-PL informująca o ryzyku złośliwości zmiany ogniskowej oraz wskazaniach do dalszego postępowania⁹

Kategoria EU-TIRADS-PL	Rodzaj zmian	Ryzyko złośliwości	Wskazania do wykonania biopsji i/lub dalszego monitorowania w USG
1	Brak zmian ogniskowych	Bliskie 0%	Kontrola USG w zależności od czynników ryzyka klinicznego
2	Zmiany ogniskowe bezechowe (płynowe) Zmiany o strukturze gąbczastej	Bliskie 0%	BACC niezalecane (wyjątek biopsja terapeutyczna u chorych objawowych np. opróżnienie torbieli); kontrola USG w zależności od czynników ryzyka klinicznego
3	Normo-/izoechogeniczne lub hiperechogeniczne Kształt owalny lub okrągły Równe brzegi/granice Bez cech kategorii 5	2-4%	BACC ≥20 mm
4	Hipoechogeniczne Kształt owalny lub okrągły Równe brzegi/granice Bez cech kategorii 5	6-17%	BACC ≥15 mm
5	Obecność co najmniej jednej z cech poniżej wymienionych: głęboka hipoechogeniczność kształt nieregularny orientacja nierównoległa nierówne brzegi/granice mikrozwapnienia ekspansja pozatarczycowa	>26%	BACC ≥5mm

 Cechy modyfikujące ryzyko w kategorii 3 i 4 w skali EU-TIRADS-PL

• Zwiększające ryzyko
  • obecnośc mikrozwapnień (>1 mm)
  • nieuporządkowany rysunek naczyniowy
  • centralny wzorzec unaczynienia
  • odcinkowe/nieregularne grube halo
  • zmniejszona odkształcalność
• Zmniejszające ryzyko
  • komponenta płynowa
  • obecnośc jasnych ech z obecnością artefaktu ogona komety
  • obwodowe unaczynienia
  • cienkie halo
  • prawidłowa odkształcalność

Kryteria złośliwości

• Ultrasonograficzne kryteria zwiększonego ryzyka złośliwości guzków w badaniu USG należy wykluczyćtarczycy:
• autonomiękształt tarczycy?„wyższy niż szerszy"
• obniżona echogeniczność, zwłaszcza głęboka hipoechogeniczność
• maobecność mikrozwapnień zwłaszcza o prawdopodobnachaotycznym w przypadkuukładzie
• zatarte eutyreozygranice lubzmiany, brak otoczki typu halo
• bogate unaczynienie centralne^{niedoczynności tarczycy7}
• nowotwórWyniki badań USG z kryteriami złośliwyliwości wiążą się ze zwiększoną chorobowością pod względem nowotworów złośliwych tarczycy?, ale swoistość każdego indywidualnego parametru ultrasonograficznego w przewidywaniu złośliwości jest niska.⁴
• W przypadku wielu podejrzanych wyników badań USG w kierunku guzka tarczycy ryzyko występowania nowotworu złośliwego tarczycy w literaturze opisano jako czułość na poziomie 83–99% i swoistość na poziomie 56–85%.
• Dodatnia wartość predykcyjna ultrasonografii tarczycy pod kątem oceny zmian ogniskowych jest niska i w połączeniu z kilkoma parametrami ultrasonograficznymi osiąga maksymalną wartość 39%.⁵
  • Oznacza to, że maksymalnie 4 na 10 guzków wykazujących wiele podejrzanych kryteriów ultrasonograficznych jest w rzeczywistości złośliwych, podczas gdy pozostałe 6 na 10 nie jest złośliwych. Inny problem stanowi nadwykrywalność.^2,9
• Proponowany Algorytm postępowania w przypadku chorego z guzem tarczycy:


Problemy z diagnostyką guzków tarczycy

• USG, scyntygrafia ani biopsja cienkoigłowa nie są w stanie z całą pewnością wykryć raka tarczycy w guzku tarczycy i mogą co najwyżej zasygnalizować jego obecność.
• Z punktu widzenia lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej ważne są:
  • wywiad (tendencjaTendencja do wzrostu? Dolegliwości? Przypadki choroby w rodzinie? Ekspozycja na promieniowanie?) oraz
  • badanie przedmiotowe (wWęzły chłonne? Konsystencja? Przesuwalność?)
• Niemal wszystkie guzki tarczycy są łagodne, także guzki >1 cm!
• Tylko niektóre guzki >1 cm wymagają dalszych badań radiologicznych/scyntygraficznych lub cytologicznych/biopsji.
• Z uwagi na to, iż prawie wszystkie guzki tarczycy są łagodne istnieje spore ryzyko nadwykrywalności.⁴⁵
• Wynika z tego, że nie należy wykonywać powszechnych przesiewowych badań tarczycy.
• Wskazania do wykonania badania USG tarczycy obejmują⁹:
  • wole guzkowe w wywiadzie lub wyczuwalny palpacyjnie guzek w rejonie tarczycy
  • powiększenie obwodu szyi/tarczycy
  • zgłaszany przez pacjenta dyskomfort w rejonie szyi, problemy z przełykaniem, duszność
  • zmiana ogniskowa tarczycy wykryta w USG wykonanym z innych wskazań lub w innym badaniu obrazowym
  • podejrzenie innej choroby tarczycy
  • nosicielstwo mutacji RET i/lub stężenie kalcytoniny powyżej normy
  • ekspozycja szyi na promieniowanie jonizujące w wywiadzie
  • Powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, które nie wiąże się z infekcją.
• W przypadku wykrycia guzkazmian ogniskowych tarczycy, wykonywanie kontrolnych badań USG (w przypadku braku progresji/wzrostu zmian ogniskowych) w wydłużanych odstępach czasu (na początku raz na pół roku, następnie co roku, a później co 2–5 lat), może uspokoić pacjenta oraz osobę badającą. Nie trzeba go wykonywać regularnie.  
• W przypadku wystąpienia tzw. objawów alarmowych (czerwonych flag), czyli cech wskazujących na podwyższone ryzyko, zakres diagnostyki należy oczywiście rozszerzyć.
• Czynniki wskazujące na możliwe ryzyko raka tarczycy:^810-911: 
  
• stan po ekspozycji na promieniowanie (radioterapia w przeszłości)
• szybka tendencja wzrostowa
• powiększenie regionalnych węzłów chłonnych
• w badaniu palpacyjnym zmiana guzkowa twarda, trudno przesuwalna względem podłoża
• ultrasonograficzne cechy zmiany sugerujące charakter złośliwy
• dodatni wywiad rodzinny
• występowanie MEN (mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza)
• wiek <20 lat i >60 lat (w razie pojawienia się nowych guzków)
• chrypka na skutek porażenia nerwu krtaniowego wstecznego
• wielkość >4 cm

Diagnostyka różnicowa

• Rak tarczycy
• Choroba autoimmunologiczna tarczycy
• Chorobachoroba Gravesa-Basedowa
• Chorobachoroba Hashimoto
• Zapalenie tarczycy
• Nadczynność tarczycy: może stanowić część obrazu choroby.
• Niedoczynność tarczycy: rzadko stanowi część obrazu choroby.

Wywiad

• We wczesnym stadium zwykle nie występują żadne objawy. W dalszym przebiegu można wykryć wole, może się rozwinąć niedoczynność/nadczynność tarczycy.
• W przypadku dużego wola wieloguzkowego stosunkowo często pojawia się subkliniczna lub jawna nadczynność tarczycy.¹⁰¹²
• Należy określić, czy u pacjenta występują objawy ucisku na okoliczne struktury (szczególnie na tchawicę)
• Bolesna loża tarczycy ma znaczenie z punktu widzenia diagnostyki różnicowej (zapalenieZapalenie tarczycy?).
• U starszych pacjentów wole może nie dawać niemal żadnych objawów. Diagnozuje się je, określając poziom hormonu TSH i przeprowadzając badanie USG.

Ważne pytania

• Jak duże jest wole?
• Czy występują istotne powikłania mechaniczne: Ucisk tchawicy? Ucisk przełyku?
• Czy występuje niedoczynność/nadczynność tarczycy?
• Jak szybko wole się powiększa?
• Czy podejrzewa się nowotwór złośliwy?
• Czy pacjent cierpi dodatkowo na choroby układu krążeniowo-enia lub oddechowego?
• Czy pacjent chce się poddać leczeniu?

Badanie przedmiotowe

• Kliniczne objawy niedoczynności lub nadczynności tarczycy?
• Niekiedy widoczna/wyczuwalna jest tarczyca o nierównej i guzkowatej powierzchni.
• Badanie przedmiotowe wymiaru, budowy i funkcji jest jednak bardzo niedokładne.¹¹¹³
• U nawet 50% pacjentów, u których wyczuwalny jest pojedynczy guzek lub występuje rozlegle powiększona tarczyca, podczas badania USG wykrywa się kilka guzkówzmian ogniskowych.¹²¹⁴.
• Zazwyczaj guzkizmiany ogniskowe < 1 cm można wykryć można jedynie w badaniu USG.

Tarczyca

• Ocena rozmiaru tarczycy (niepowiększona, powiększona)
• mała: jednokrotność lub dwukrotność prawidłowego rozmiaru
• duża: więcej niż dwukrotność prawidłowego rozmiaru
• Kształt i konsystencja
• Ruch podczas przełykania
• BObecność bóllu przy palpacji?
• Czy węzły chłonne szyjne są powiększone?
• W przypadku znacznego powiększenia tarczycy w miarę możliwości należy zidentyfikować dolną krawędź tarczycygruczołu.
• Jeżeli nie uda się jej wyczuć nawet po pochyleniuodchyleniu głowy do tyłu lub przełykaniu, świadczymoże to o występowaniuprzemawiać za obecnością wola śródpiersiowego (zamostkowego).
• U większości pacjentów z wolem śródpiersiowym (zamostkowym) występuje też wole szyjne.

Powikłania mechaniczne?

• Wskutek ucisku na tchawicę może pojawić się duszność, której towarzyszy stridor wdechowy (świst krtaniowy).
  • Jednoczesne występowanie duszności spoczynkowej i wdechowych świstów krtaniowych świadczy o znacznym ucisku tchawicy.
  • Biorąc pod uwagę badania spirometryczne, rozmiar wola niekoniecznie koreluje ze stopniem trudności z oddychaniem.¹³¹⁵
  • Spirometria może pomóc określić, czy u pacjenta występuje niedrożność dróg oddechowych spowodowana przez wole, czy choroba płuc.
• Duszność i poszerzenie żył powierzchownych głowy i szyi mogą wystąpić przy podnoszeniu ramion i zgięciu lub odchyleniu głowy do tyłu. Jest to tzw. objaw Pembertona¹⁴¹⁶- charakterystyczny dla zespołu żyły głównej górnej
• Duszność może mieć także inne przyczyny:
• Chorobychoroby układu krążeniowo-oddechowego, zwłaszcza u starszych pacjentów
• POChP/astma
• Nadczynnonadczynność tarczycy
• Poraporażenie fałdów głosowych z udziałem nerwu wstecznego
• Ostreostre choroby współwystępujące, takie jest postępująca niewydolność serca lub infekcje dróg oddechowych

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• W ramach świadczeń gwarantowanych w POZ dostępne są badania: TSH, fT4, fT3 oraz badanie USG tarczycy.
• W ramach ścieżki endokrynologicznej Opieki Koordynowanej dostępne są następujące badania: anty-TPO, anty-TG, TRAb, oraz biopsja aspiracyjna celowana cienkoigłowa (BACC).

Badania laboratoryjne

• PoziomStężenie TSH, w przypadku odchyleń od normy także FT4
• Im większe wole, tym większe ryzyko obniżonego poziomu TSH oraz występowania jawnej nadczynności tarczycy.⁵⁶
• OkreBadanie na obecność i określenie stężenia autoprzeciwciał tarczycy (przeciwciał peroksydazy tarczycowej [anty-TPO] i przeciwciał receptora TSH [ TRAb]) zalecane jest tylko w przypadku, gdy na podstawie badania USG podejrzewa się autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, jej nadczynność lub niedoczynność.¹
• W przypadku wola guzkowego nie jest wskazane badanie poziomu tyreoglobuliny (wartości są zwykle podwyższone, lecz nie mają wartości diagnostycznej).¹

USG tarczycy

• Określenie wymiaru tarczycy i ocena guzków
• Jeśli u pacjentów w stadium eutyreozy występuje wykryte w badaniu fizykalnym lub USG rozlane wole, które nie rośnie lub rośnie jedynie powoli, zwykle nie ma wskazań do dalszej diagnostyki obrazowej.
• JednegoJednej lub kilku mniejszych guzkówzmian ogniskowych o rozmiarze poniżej 1 cm nie poddaje się zazwyczaj dalszym badaniom. Wyjątek stanowi podejrzenie raka tarczycy (EU-TIRADS-PL 5). Guzki o wielkości poniżej 1 cm monależna ew.y kontrolować raz w roku (lubnastępnie rzadziej) pod kątem wzrostu, wykonując w tym celu badanie USG.
• OgólneWskazania wskazanieultrasonograficzne do wykonania BACC (biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej pod kontrolą USG) – zgodnie z klasyfikacją EU-TIRADS-PL
• Wskazania kliniczne do BACC, zwiększające ryzyko złośliwości zmian ogniskowych:
  • wiek <14 i >70 lat (w ramach opieki koordynowanej wykonuje się BACC powyżej 18 r.ż.)
  • rak rdzeniasty tarczycy w wywiadzie rodzinnym
  • ekspozycja głowy i szyi na promieniowanie jonizujące w przeszłości
  • guzek >4cm
  • guzki twarde zrośnięte z otoczeniem, nieruchome
  • szybki wzrost guzka (w czasie kilku tygodni - podejrzenie raka anaplastycznego)
  • porażenie nerwów krtaniowych
• W przypadku zmian mnogich, każde ognisko należy przyporządkować do klasyfikacji EU-TIRADS-PL. Przy kwalifikacji zmian do bioptowania należy kierować się ryzykiem złośliwości a nie wielkością zmiany. Jeżeli występuje wiele ognisk podobnych do siebie ultrasonograficznie (w kategorii EU-TIRADS-PL 3 lub 4) można ograniczyć się do biopsji największej zmiany.^2,9
• Wynik cytologiczny biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BACC)zmian obejmuje zmiany ≥1 cm, przy guzkach o mniejszej wielkości, rozważenie dalszej diagnostyki inwazyjnej należy oprzeć o kryteria ultrasonograficzne oraz informacje z wywiadu sugerujące możliwy złośliwy charakter zmiany. 
• Ultrasonograficzne kryteria złośliwości guzków tarczycy¹: 
• obniżona echogeniczność,
• mikrozwapnienia,
• nieregularne granice zmiany, brak objawu "halo"
• unaczynienie śródguzkowe,
• zwiększona średnica
• lity charakter zmiany
• cechy przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych
• cechy naciekania torebkiogniskowych tarczycy lubpowinien okolicznych narządów
• Wyniki badań USG z kryteriami złośliwości wiążą się ze zwiększoną częstością występowania nowotworów złośliwych tarczycy, ale swoistośbyć kaprzedstawiony według klasyfikacji Bethesda. Dalsze postępowanie uzależdego parametru USG w zakresie przewidywania złośliwego charakteru zmianynione jest niska¹od uzyskanego wyniku.
• W  przypadku wieluuzyskania podejrzanychdwukrotnie wynikówwyniku badań„biopsja USGniediagnostyczna" guzka(grupa tarczycyI ryzykowg wystBethesda) – wskazane skierowanie na BACC do innego ośrodka, ew. na operacjępowania przy dużym podejrzeniu nowotworu złośliwego tarczycy(skierowanie do poradni endokrynologicznej).
• Wynik gr. II wg Bethesda – zmiana łagodna, ponowna BACC powinna być wykonana w literaturze opisanoprzypadku czupowiększenia się guzka, lub stwierdzenia braku korelacji wyniku z obrazem ultrasonograficznym (ryzyko wyniku fałszywie ujemnego).
• Pacjenci z wynikiem gr. III wg Bethesda (atypia oś niepewnym znaczeniu) powinni zostać naobjęci poziomieścisłym 83–99%monitoringiem i swoistośćzgodnie naz poziomiezaleceniami 56–85%endokrynologa (postępowanie możliwe także w ramach opieki koordynowanej).1
• DoPacjenci ocenyz ryzykapodejrzeniem nowotworulub potwierdzeniem zmiany o charakterze złośliwego,liwym a tym(gr. samym wskazaniaIV do operacji,VI możwg Bethesda) mogą wymagać leczenia operacyjnego i/lub aktywnego nadzoru onkologicznego/endokrynologicznego i dlatego powinni zostać skierowani na wykorzystaćścieżkę kryteriaszybkiej TIRADSdiagnostyki onkologicznej (ang.karta thyroid image reporting and data system, skalaDILO) do ocenywyspecjalizowanego zmian ogniskowych tarczycy).¹⁵
• Pozytywna wartość predykcyjna USG tarczycy w zakresie oceny guzków jest niska i osiąga maksymalny poziom 39% przy połączeniu kilku parametrów USG.¹⁶Oznacza to, że maksymalnie 4 na 10 guzków spełniających kilka kryteriów zmian podejrzanych w USG jest rzeczywiście złośliwych, podczas gdy pozostałe 6 z 10 nie wykazuje złośliwościrodka. 

Diagnostyka specjalistyczna

TK lub RM szyi i śródpiersia

• Badania mogą być konieczne w przypadku podejrzenia objawów ucisku i wola zamostkowego.

Scyntygrafia^17-18

• Badaniem pomocnicznym stosowanym w różnicowaniu schorzeń tarczycy jest scyntygrafia.
• Badanie z użyciem technetu 99m, radiojodu ¹²³ I lub ¹³¹I pozwala:
1. ocenić dokładnie wielkość tarczycy - także wole zamostkowe niemożliwe do uwidoczenienia w badaniu USG
2. stwierdzić charakter wyczuwalnego guzka :
   • guzki "„ciepłe"” i "„gorące"” (czyli autonomiczne – wychwytujące jod bardziej niż otaczająca tkanka, produkujące hormony tarczycy poza kontrolą organizmu)
   • guzki "„zimne"” (nie wychwytujące jodu) oraz
   • "„obojętne"” (wychwytujące jod tak jak otaczająca tkanka)
3. zlokalizować i ocenić zmiany nowotworowe gromadzące jod - pomocne także przy podejrzeniu wznowy nowotworowej i/lub przerzutów
4. ocenić radykalność zabiegu operacyjnego
• Jest podstawą diagnostyki guzka autonomicznego, ocenia rozkład znacznika, co następnie jest wykorzystywane w planowaniu leczenia radiojodemjodem radioaktywnym¹³¹I.
• Samo badanie scyntygraficzne nie może wykluczyć ani potwierdzić nowotworu złośliwego.
  • Ciepłe guzki są jednak niemal zawsze łagodne, zazwyczaj w takich przypadkach występuje nadczynność tarczycy (ewentualnie subkliniczna).
  • W przypadku zimnych guzków, które w badaniu USG mają podejrzane cechy, należy zastosować diagnostykę inwazyjną (biopsja cienkoigłowa).

Cytologia lub /biopsja cienkoigłowa¹

• koniecznaKonieczna w przypadku eutyreoidalnych, scyntygraficznie zimnych guzków >1 cm, które na podstawie kryteriów USG podejrzewa się o złośliwość.
• Guzki u pacjentów, u których występuje wyższe ryzyko nowotworu złośliwego (zewnętrzne promieniowanie, wywiad rodzinny).

USG - Elastografia 

• JakoBadanie stanowi pogłębienie diagnostyki ultrasonograficznej zmian ogniskowych, tarczycy oraz węzłów chłonnych - opiera się ona na ocenie twardości (sztywności) badanej zmiany.
• Może być pomocna w kwalifikacji zmian do biopsji - .  
  • zmianyZmiany twarde w elastografii to zmiany podejrzane - wymagające weryfikacji histologicznej. 

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadkuWole podejrzenia złośliwego charakteru zmiany (podejrzane guzki w badaniu USG, guzki >1 cm)zamostkowe
• W przypadkuDwukrotne oznakuzyskanie mechanicznychwyniku powikBACC grupa I wg Bethesda - zmiana niediagnostyczna
• Wynik BACC - grupa IV, V, VI wg Bethesda – wystawienie kardy DILO do poradni endokrynologicznej
• Zalecane/wymagane leczenie operacyjne - zmiany ogniskowe/guzki objawowe - chrypka, dyskomfort, problemy z przełańykaniem, oddychaniem, dużegoe wola lub dużych guzkówwole
• Jeżeli pacjent chce się poddaKonieczność leczeniurozszerzenia diagnostyki o scyntygrafię, MR, TK

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Guzki tarczycy, wola

• Cel skierowania
• Diagnostyka potwierdzająca? leczenieLeczenie chirurgiczne?
• Wywiad
• Czas trwania i początek? Czy guzek się powiększył?
• Objawy nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy? Duszność lub stridor (świst krtaniowy)? Chrypka? Trudności w przełykaniu? Bóle?
• Inne istotne choroby?
• Regularnie przyjmowane leki?
• Badanie przedmiotowe
• Ogólny stan pacjenta? Czy występuje nadczynność lub niedoczynność tarczycy?
• Lokalizacja? Wymiary? Kształt? Konsystencja? Przyłączony do skóry lub przylegającej tkanki? Ruch podczas przełykania? Ból przy ucisku?
• Lokalne węzły chłonne?
• Badania uzupełniające
• TSH
• USG
• w razie potrzeby scyntygrafia?

Leczenie

Cele leczenia

• Złagodzenie ewentualnie występujących objawów ucisku
• Leczenie niedoczynności/nadczynności tarczycy
• W razie potrzeby zabieg kosmetyczny

Ogólne informacje o leczeniu

• Obserwacja
• Wiele dużych woli nie powiększa się lub powiększa się bardzo powoli. W przypadku braku powikłań, podejrzenia nowotworu złośliwego lub znacznych defektów kosmetycznych, zwłaszcza w przypadku starszych pacjentów, jako strategię leczenia należy wybrać dalszą obserwację.
• U tych pacjentów badaniabadanie przedmiotowe można przeprowadzać raz w roku (lub rzadziej). Można oznaczać poziom hormonów TSH i przeprowadzać badanie USG. W przypadku braku jakichkolwiek dolegliwości rutynowo nie trzeba przeprowadzać badań kontrolnych.
• Objawy ucisku lub podejrzenie nowotworu złośliwego wymagają przeprowadzenia operacji.
• Wole w stanie eutyreozy z wykrytymi obszarami autonomicznymi
• Niebezpieczeństwo rozwoju jawnej nadczynności tarczycy, np. po podaniu jodu (środki kontrastujące, amiodaron)
• Patrz też Artykuartykuł Subkliniczna nadczynność tarczycy.

Farmakoterapia

• Leczenie farmakologiczne zależy od stadium wola guzkowego, ponieważ jak wspomniano wcześniej zaburzenie to może przebiegać zarówno z eutyreozą, nadczynnością jak i  niedoczynnością tarczycy.  Według badań choroba guzkowa tarczycy przebiega najczenajczęściej z eutyreozą.¹⁷
  
• Z uwagi na to, iż e niedobór jodu stanowi najważniejszą przyczynę wola rozlanego w stanie eutyreozy, podstawowym celem leczenia jest uzupełnienie niedoboru jodu w tarczycy.¹
  • DzieciomAktualnie orazPolska nastolatkomuznawana przedjest okresemza dojrzewania należy podawać Jodid (150–200 µg/d) jako leczeniekraj z wyboruprawidłową podażą jodu.
  • MonoterapiaNie Jodidemzaleca możesię rpowszechnej suplementacji jodem zarównież być skuteczna u nastolatkówwno w okresiezdrowej dojrzewaniapopulacji jak i młodych dorosłych, choć dostępnych jest raczej niewiele dowodów napopulacji jejz skutecznośćwolem w tej grupieguzkowym.
  • Uwaga:Zalecana jest suplementacja jodu dla kobiet w przypadkuciąży wola(planujących guzkowegociążę z- autonomicznymi3 obszarami,miesiące podawanieprzed joduplanowaną powodujekoncepcją) wzrostoraz ryzykakarmiących nadczynności tarczycy, zwłaszcza w przypadku uprzedniego niedoboru tego pierwiastkapiersią.5
• W przypadku wola guzkowego toksycznego przebiegającego z nadczynnością tarczycy konieczne jest stosowanie tyreostatyków (tiamazolu lub w wyjątkowych przypadkach [I trymestr ciąży] propylotiouracylu),¹⁹
  • aby ograniczyć negatywny wpływ nadmiaru hormonów tarczycy
  • zapobiec rozwojowi powikłań, szczególnie sercowych takich jak zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy), zaostrzenia choroby niedokrwiennej serca, rozwojowi niewydolności serca a także powikłań ogólnoustrojowych - np. rozwojowi osteoporozy.
• W większości przypadków koniecznie jest leczenie radykalne - operacyjne (subtotalne lub całkowite usunięcie tarczycy) lub leczenie z zastosowaniem radiojodu.⁸¹⁰ 
  
• Ponadto, lekami stosowanymi pomocniczo, pozwalającymi złagodzić objawy nadczynności tarczycy (takie jak drżenie, potliwość, tachykardia) są betablokery (propranolol, metoprolol).²⁰
 W przypadku

guzka autonomicznego pojedynczego

przebiegającego

z nadczynnością tarczycy

leczeniem z wyboru jest stosowanie

jodu radioaktywnego 

(patrz poniżej) .
• W guzkach o średnicy <3cm wdrażanie leczenia nie jest konieczne, jeśli nie występują objawy tyreotoksykozy (ryzyko jej rozwoju szacuje się na ok. 2-5% w ciągu 6 lat). W takiej sytuacji wskazana jest kontrola w warunkach ambulatoryjnych - kontrola wartości TSH oraz wzrostu guzka w obrazowaniu USG co ok.około 6-12 miesięcy.

 

 Leczenie chirurgiczne

• W zależności od rozmiaru, objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (TSH), wole guzkowe można leczyć operacyjne, za pomocą jodu radioaktywnego lub farmakoterapii. Zastosować można także dalszą obserwację.⁹¹¹
  
• Na ogół leczenia operacyjnego wymagają guzki o cytologicznych lub klinicznych cechach złośliwości, wole znacznych rozmiarów uciskające na inne struktury anatomiczne oraz wole guzkowe zamostkowe.
• W przypadku większego wola zamostkowego lub dystopiiektopii tarczycy, operacja może być wskazana także przy braku objawów podmiotowych i przedmiotowych nowotworu złośliwego.
• U chorych kierowanych na tyroidektomię zaleca się oznaczenie poziomu witaminy D oraz wapnia a następnie profilaktyczne stosowanie preparatów witaminy D i wapnia.⁸¹⁰
• Dodatkowo po operacji należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy oraz PTH (parathormonu).⁸¹⁰ 
• Zabieg resekcyjny
• W przypadku guzków z podejrzeniem nowotworu złośliwego z uwagi na ryzyko wykrycia nowotworu po operacji zasadniczo należy przeprowadzić hemityreoidektomię.
• W przypadku pojedynczych guzków bez podejrzenia nowotworu złośliwego zależnie od wielkości guzka i położenia wewnątrz tarczycy wskazane jest jego wycięcie z usunięciem otaczającej krawędzi prawidłowej tkanki tarczycy, subtotalna resekcja płatów lub hemityreoidektomia.
• W przypadku całkowicie zmienionej guzkowo tkanki tarczycy lub wielu guzów w obu płatach tarczycy zaleca się tyreoidektomię lub prawie całkowitą tyreoidektomię.
• Ryzyko nawrotu
• Im większa jest pozostałapozostawiona powierzchniaobjętość tkanki tarczycy, tym większe ryzyko nawrotu.^1416,21-22
• W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów ucisku tchawicy, operacja stanowi najszybsze rozwiązanie pozwalające uzyskać kontrolę nad sytuacją. Rzadko zachodzi jednak konieczność jej przeprowadzenia jej w trybie pilnym.
• Ryzyko powikłań
• Trwałe powikłania po operacji, takie jak porażenie nerwu wstecznego czy niedoczynność przytarczyc występują w 0–3% przypadków.
• Ryzyko nawrotu i ryzyko związane z operacją są większe w przypadku dużego wola.
• Rzadkie, zagrażające życiu powikłanie stanowi w tym przypadku tracheomalacja. Zwłaszcza w przypadku wola śródpiersia (zamostkowego) po operacji może wystąpić zapadnięcie tchawicy i zatrzymanie oddechu.⁵⁶
• Pooperacyjne leczenie substytucyjne
• Po całkowitej lub subtotalnej tyreoidektomii konieczne jest wdrożenie leczenia substytucyjnego lewotyroksyną.
• Wartość TSH powinna znajdować się w dolnej części normy referencyjnej.
• U pacjentów po częściowej strumektomii (np. hemityreoidektomii) w fazie eutyreozy nie ma konieczności systematycznego zapobiegania nawrotom poprzez podawanie lewotyroksyny.⁵⁶

Leczenie jodem radioaktywnym

• W przypadkuLeczenie wskazaniajodem doradioaktywnym stanowi jedną z opcji leczenia radykalnego należy, zależnie od danego przypadku, przeprowadzić operację lub wdrożyć leczenie jodem radioaktywnym.  
• Cele leczenia jodem radioaktywnym
• eliminacja nadczynności tarczycy
• eliminacja tkanki autonomicznej
• ograniczenie objętości wola
• Przed wdrożeniem leczenia jodem radioaktywnym należy przeprowadzić tak zwany test wychwytu radioaktywnego jodu, który pozwoli określić aktywność tarczycy u pacjenta.
• Wskazanie
• (nawrót) choroby Gravesa-Basedowa
• gruczolak toksyczny
• toksyczne wole guzkowe
• wole o dużej objętości
• nawracające wole
• Metoda stosowana głównie w przypadku:
• pacjentów w podeszłym wieku;
• osOsób z chorobami współistniejącymi, w przypadku których inny rodzaj leczenia nie przyniósł efektów.
• Leczenie jodem radioaktywnym jest wskazane zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których operacja wiąże się z dużym ryzykiem, pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje nawrót wola oraz tych, którzy chcą uniknąć operacji.^56,1012
• Choć rozmiar wola można zredukować o około 40%, efekty tego rodzaju leczenia są jednak bardzo zróżnicowane.
• Kluczowe znaczenie może mieć nawet niewielkie zmniejszenie wola, które pozwoli złagodzić objawy ucisku mechanicznego.²³
• Działania niepożądane
• W kolejnychkilka tygodniachtygodni po zabiegu u pacjentów poddanych leczeniu rozwija się zazwyczaj niedoczynność tarczycy, którą można opanować, podając Lewotyroksynlewotyroksynę. Zazwyczaj Tasuplementacja chorobalewotyroksyny wymagakonieczna jest  leczenia do końca życia.
• Ogólnie rzecz biorąc, poPo zakończeniu leczenia jodem radioaktywnym u ponad połowy pacjentów rozwija się ukryta lub jawna niedoczynność tarczycy, która często występuje dopiero kilka lat po zakończeniu leczenia jako tzw. późna niedoczynność tarczycy.
• Inne działania niepożądane są rzadkie, a leczenie nie zwiększa prawdopodobieństwa wystąpienia raka.
• Możliwe działania niepożądane obejmują lekki ból w przednim obszarze gardła wskutek popromiennego zapalenia tarczycy oraz tymczasowo nasiloną nadczynność tarczycy (której można zapobiec, podając profilaktycznie tyreostatyki).²⁴
• Z uwagi na tworzenie się gruczolaków występuje większe ryzyko rozwoju nadczynności przytarczyc.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Z uwagi na to, iże naturalny przebieg choroby różni się w zależności od rozwoju wola i czynności tarczycy, bardzo trudno jest go przewidzieć w przypadku poszczególnych pacjentów.⁵⁶
• Należy zatem zdecydować, czy dana osoba zostanie najpierw poddana obserwacji, czy też od razu leczeniu, aby zapobiec dalszemu rozwojowi wola i braku możliwości osiągnięcia optymalnych wyników leczenia.
• W wielu badaniach dowiedziono, iż w przypadku znacznej części chorych (5–60%) dochodzi do samoistnego nawrotu wola.^25-26
• Wzrost wola guzkowego wydaje się jednak słabnąć wraz z wiekiem (po ukończeniu 40. roku życia).²⁷

Powikłania

• Objawy ucisku
• Nadczynność tarczycy
• Niedoczynność tarczycy (rzadko)
• Rozwój nowotworu złośliwego (rzadko)
• Niedoczynność przytarczyc po subtotalnej lub totalnej tyreoidektomii z niezamierzonym usunięciem przytarczyc

Kontrola przebiegu

• Pacjenci poddawani obserwacji (strategia „Watchwatch and Waitwait”)
• U pacjentów poddawanych jedynie obserwacji monależnay raz w roku przeprowadzić badaniabadanie przedmiotowe, ewentualnie określić poziom hormonów stężenie TSH i wykonać badanie USG.
• W przypadku braku dolegliwości i braku progresji zmian ogniskowych, częstość kontroli można z czasem zmniejszyć (decyzję należy podjąć wspólnie z pacjentem).
• Po leczeniu operacyjnym lub leczeniu jodem radioaktywnym
• Należy systematycznie kontrolować poziom hormonówstężenie TSH i w razie potrzeby dostosowywać dawkę tyroksyny.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Wole
• Guzki tarczycy

Ilustracje

Quellen

 Joanna

• Anna KrasuskaFabian-Danielewska, lekarzDr n. med., specjalista medycyny rodzinnej, NZOZ Przychodnia Medycyny Rodzinnej w trakcieSzczecinie specjalizacji(recenzent)
• Adam zWindak, choróbProf. wewnętrznych
  dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
• Lino Witte, Dr med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
• Hannes Blankenfeld, Dr med., Facharzt für Innere und Allgemeinmedizin, München (Review)
• Caroline Beier, Dr med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, Hamburg

E01; E010; E011; E012; E018; E04; E040; E041; E042; E048; E049; E05; E050; E051; E052

Wole; Wole guzkowe; Guzki tarczycy; Zmiany ogniskowe w tarczycy; Powiększenie tarczycy; Niedobór jodu; Choroba tarczycy spowodowana niedoborem jodu; Wole wieloguzkowe; Ucisk tchawicy; Leczenie radiojodem; Leczenie jodem radioaktywnym; Niedoczynność tarczycy; Nadczynność tarczycy; Rak tarczycy; Nowotwór tarczycy; USG tarczycy; TIRADS; choosing wiselyEU-TIRADS-PL

Wole guzkowe

document-disease document-nav document-tools document-theme

Definicja: Termin „wole guzkowe" obejmuje całe spektrum od niewielkich, pojedynczych guzkózmian ogniskowych w tarczycy, poprzez guzki dostępne w badaniu palpacyjnym, aż po duże wole śródpiersiowe (zamostkowe). PrzezZazwyczaj dłuższyw czaswolu guzkowym występuje stan eutyreozy, który może jednak(zwłaszcza u osób starszych) przejść w nadczynność tarczycy (guzek autonomiczny).

Medibas Polska (staging)

Wole guzkowe

/link/ce1fbd7691ff42c7a9968658c0ea605c.aspx

/link/ce1fbd7691ff42c7a9968658c0ea605c.aspx

wole-guzkowe

SiteDisease

Wole guzkowe

K.Reinhardt@gesinform.de

Klive.Reinhardt@gesinformcom#dr.dedabrowska@wp.pl

pl

pl

pl