Document version compare

Informacje ogólne

Definicja

Zespół Cushinga definiuje się jako patologiczną, endogenną hiperkortyzolemię spowodowaną¹:

postać ACTH-zależna: autonomiczną produkcją ACTH z wtórnie podwyższonym poziomem kortyzolu (choroba Cushinga, ok. 80 %)
postać ACTH-niezależna: autonomiczną produkcją kortyzolu przez korę nadnerczy (ok. 20 %).

Należy to odróżnić od znacznie częstszego jatrogennego zespołu Cushinga spowodowanego podawaniem glikokortykosteroidów w celach leczniczych.
- szacuje się, że przeciętnie 1% osób w krajach zachodnich przyjmuje glikokortykosteroidy w ramachleczenia różnych innych schorzeń²

Częstość występowania

Endogenny zespół Cushinga jest rzadką chorobą.
Zapadalność

ok. 0,2–5,0 na 1 mln osób/rok

Płeć

stosunek liczby kobiet do mężczyzn ok. 3:1

Wiek

zasadniczo może wystąpić w każdym wieku
najczęściej występuje u dorosłych w piątej lub szóstej dekadzie życia
pierwsze objawy w okresie dzieciństwa

Etiologia

Postać ACTH-zależna (80%)

Mikrogruczolaki przedniego płata przysadki mózgowej są przyczyną ok. 85–90% przypadków postaci ACTH-zależnej
Rzadko wywołane guzem ektopowo wydzielającym hormon adrenokortykotropowym= ACTH (nowotwory drobnokomórkowe płuca, rakowiaki)
Bardzo rzadko: nadczynność podwzgórza, ektopowe uwalnianie kortykoliberyny (CRH)

Postać ACTH-niezależna (20%)

Najczęściej z powodu jednostronnego gruczolaka nadnercza wydzielającego kortyzol
Rzadko:

obustronny makroguzkowy lub mikroguzkowy przerost kory nadnerczy
guz nadnercza wydzielający kortyzol

Patogeneza

Nadmierna stymulacja ACTH lub autonomiczna produkcja w nadnerczach prowadzi do trwałego nadmiaru kortyzolu.
Stężenie kortyzolu w ciągu dnia nie obniża się tak, jak powinno³.
Produkcja kortykoliberyny (CRH) w podwzgórzu jest zahamowana przez ujemne sprzężenie zwrotne, podczas gdy autonomiczna produkcja ACTH przez przysadkę mózgową prawie w ogóle nie ulega zahamowaniu³.
Objawy i choroby współistniejące związane są z zespołem metabolicznym i katabolizmem u pacjentów z zespołem Cushinga.

ICD-10

E24 Zespół Cushinga

E24.0 Choroba Cushinga pochodzenia przysadkowego
E24.1 Zespół Nelsona
E24.2 Polekowy zespół Cushinga
E24.3 Zespół zależny od ektopowego wydzielania ACTH
E24.4 Zespół pseudo-Cushinga u alkoholików
E24.8 Zespół Cushinga, inny
E24.9 Zespół Cushinga, nieokreślony

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Kliniczne podejrzenie choroby
Potwierdzenie rozpoznania choroby za pomocą laboratoryjnych badań biochemicznych
Badanie obrazowe (tylko po biochemicznym potwierdzeniu rozpoznania)

Diagnostyka różnicowa

Najważniejszym rozpoznaniem różnicowym objawów zespołu Cushinga jest zespół metaboliczny z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.
Istnieje wiele rozpoznań różnicowych do poszczególnych objawów zespołu Cushinga.

Hiperkortyzolemia czynnościowa

Do podwyższonego stężenia kortyzolu w osoczu może prowadzić szereg chorób i predyspozycji, bez występowania endogennego zespołu Cushinga (hiperkortyzolemia czynnościowa).
Stres fizyczny

intensywny wysiłek fizyczny
operacje, urazy
niedożywienie
ciąża

Stres psychiczny

narkotyki, alkohol, odwyk
ciężka depresja
jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa)
hospitalizacja

Zaburzenia metaboliczne

niewłaściwie kontrolowana cukrzyca
ciężka otyłość, otyłość trzewna
podwzgórzowy brak miesiączki
zespół policystycznych jajników (PCOS)
podwyższone stężenie globuliny wiążącej kortyzol

Wywiad

W pierwszej kolejności należy wykluczyć egzogenne przyjmowanie glikokortykosteroidów (powodują jastrogenny zespół Cushinga)
- szacuje się, że przeciętnie 1% osób w krajach zachodnich przyjmuje kortykosteroidy w ramach leczenia różnych innych schorzeń²
- zapytać o preparaty stosowane doustnie lub we wstrzyknięciach, ale również miejscowo, wziewnie, doodbytniczo, dostawowo, donosowo i do oka
Rozwój choroby przebiega zazwyczaj stopniowo.
Od wystąpienia objawów do postawienia diagnozy mijają średnio 2–3 lata³.
Najczęściej pacjenci skarżą się na:

Zmiany w wyglądzie zewnętrznym i zachowaniu

Pomocne może okazać się przejrzenie starych zdjęć i porównanie wyglądu

Zaburzenia funkcji organizmu (np. brak miesiączki, utrata libido i potencji, depresyjny nastrój, bóle mięśni lub kości).

Objawy^1-2

Zwiększenie masy ciała
Zmęczenie
Zaburzenia snu
Wypadanie włosów
Bóle pleców i kości
Osłabienie mięśni
Hiperpigmentacja (stawy, blizny, okolice ust, błona śluzowa policzka)
Problemy z gojeniem się ran
Skłonność do powstawania siniaków i krwiaków
Zaburzenia cyklu menstruacyjnego, brak miesiączki
Utrata libido
Utrata potencji
Stan po złamaniach (osteoporoza) - szczególnie w stosunkowo młodym wieku
Depresja, zaburzenia lękowe

Nierzadko są głównymi objawami i dlatego nie należy ich lekceważyć

Zaburzenia poznawcze

Badanie przedmiotowe

Nadciśnienie tętnicze
Czerwona, zaokrąglona twarz ("plethora")
Otyłość brzuszna
Gromadzenie tkanki tłuszczowej w dołkach nadobojczykowych („poduszeczki tłuszczowe”)
Bawoli kark
Ścieńczenie skóry z tendencją do siniaczenia
Czerwono-fioletowe rozstępy
Hirsutyzm
Trądzik
Osłabienie mięśni proksymalnych (miopatia proksymalna)

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania przesiewowe można przeprowadzić w gabinecie lekarskim⁴
- niestety najważniejsze badania nie są dostępne dla lekarzy POZ
Proponowany algorytm diagnostyczny hiperkortyzolemii, z zaznaczeniem diagnostyki lekarzy POZ i AOS⁵
- strona numer 8 opracowania
- obecnie lekarz POZ jeszcze nie ma uprawnień do wykonania wymienionych w nim badań

Wskazania do badań przesiewowych (są wykonywane przez specjalistów)

Badaniu powinni poddać się wyłącznie pacjenci o wysokim klinicznym prawdopodobieństwie a priori wystąpienia zespołu Cushinga.
Zaleca się przeprowadzić badania przesiewowe u:

pacjentów z licznymi objawami charakterystycznymi dla zespołu Cushinga
pacjentów, u których wykryto incydentalomę przysadki mózgowej lub nadnerczy
pacjentów z objawami nietypowymi dla swojego wieku (np. osteoporoza u młodych osób)

Choroby cywilizacyjne takie jak: otyłość, cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze nie uzasadniają badań przesiewowych.

Ogólna diagnostyka laboratoryjna

Morfologia

ew. nadkrwistość, neutrofilia, limfopenia

Glukoza, HbA1c

diagnostyka cukrzycy

Diagnostyka specjalistyczna

Przesiewowe badania laboratoryjne

Nie ma złotego standardu badania; wywiad i ocena kliniczna są niezbędnymi składowymi ostatecznej oceny diagnostycznej.
W żadnym wypadku nie należy przeprowadzać badań przesiewowych wyłącznie na podstawie oznaczenia poziomu kortyzolu lub ACTH.
Przed wykonaniem badań laboratoryjnych przesiewowych należy wykluczyć podawanie egzogennych glikokortykosteroidów (w tym wstrzyknięcia dostawowe, kremy lub leki ziołowe / bez recepty, zwłaszcza z terenów Azji)
Zgodnie z wytycznymi, aby potwierdzić obecności zespołu Cushinga, można zastosować jedno z trzech poniższych badań:^2,6

W przypadku podejrzenia choroby jako pierwsze badanie należy wykonać test hamowania deksametazonem w dawce 1 mg, ponieważ jest to często najbardziej praktyczne rozwiązanie.
Jeśli wyniki są pozytywne, można przeprowadzić dalszą diagnostykę innymi metodami.

1. Nocny test hamowania deksametazonem

Czułość 99%, swoistość 91%
Sposób wykonania⁶

- podanie 1 mg deksametazonu wieczorem między godziną 23.00 a 24.00
- pobranie krwi w celu oznaczenia kortyzolu między godziną 8.00 a 9.00
- przy zespole Cushinga brak supresji kortyzolu; prawidłowy wynik: supresja do < 1,8 μg/dl (50 nmol/l)

2. Oznaczenie kortyzolu w moczu z 24-godzinnej zbiórki

Czułość 94%, swoistość 93%
Procedurę opisano w artykule kortyzol, mocz.
Nie zaleca się wykonywania rutynowo²
- Jeśli badanie to jest wykonywane, zaleca się wykonanie oznaczenia w co najmniej trzech zbiórkach moczu

3. Oznaczanie kortyzolu w ślinie późnym wieczorem

Czułość 99%, swoistość 93%
Procedurę opisano w artykule kortyzol, ślina

Po wykryciu hiperkortyzolemii wykonuje się dalsze badania laboratoryjne i diagnostykę obrazową pod kątem lokalizacji zminy odpowiedzialnej za obecność hiperkortyzolemii.

Badania laboratoryjne

W następnej kolejności należy dowiedzieć się, czy mamy do czynienia z hiperkortyzolemią zależną, czy niezależną od ACTH.

Stężenie ACTH wysokie/prawidłowe: przyczyna – guz przysadki / guz ektopowy

Badanie stężenia kortykoliberyny (CRH) może być wykorzystane do dalszego różnicowania między przyczynami ze strony guza przysadki i guza ektopowego (w niejasnych przypadkach pomiar stężenia ACTH poprzez cewnikowanie zatok skalistych po podaniu CRH).

Stężenie ACTH niskie/niewykrywalne: przyczyny ze strony guza nadnercza

Diagnostyka obrazowa

Obrazowanie dopiero po potwierdzeniu diagnozy

Nadnerczowy zespół Cushinga tomografia komputerowa nadnerczy bez środka kontrastującego
Przysadkowy zespół Cushinga (choroba Cushinga): obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego przysadki mózgowej ze środkiem kontrastującym²
Ektopowy zespół Cushinga: tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz, w razie potrzeby, dalsze czynnościowe badania obrazowe (DOTATATE-PET, FDG-PET, DOPA-PET)

Wskazania do skierowania

W przypadku podejrzenia zespołu Cushinga należy wystawić skierowanie do endokrynologa.

Leczenie

Cele leczenia

Do celów leczenia należą⁷:

normalizacja stężenia hormonów – zahamowanie działania kortyzolu w celu wyeliminowania oznak i objawów choroby
leczenie chorób współistniejących

Ogólne informacje o leczeniu

Zespół Cushinga zawsze wymaga terapii; śmiertelność nieleczonego w przeciągu pięciu lat wynosi około 50 %.
Po ukierunkowanej biochemicznej i radiologicznej diagnostyce/lokalizacji możliwe jest leczenie przyczynowe.
Podstawową metodą leczenia jest chirurgiczne usunięcie guzów produkujących hormony (przysadki, nadnerczy, ektopowych).
W przypadku pacjentów nienadających się do operacji istnieją opcje farmakologiczne pozwalające na kontrolowanie choroby.

Leczenie chirurgiczne

Opcją dla wszystkich podtypów z dożywotnią remisją jest obustronna adrenalektomia, ale ze względu na spowodowaną niewydolność nadnerczy z ryzykiem wystąpienia choroby Addisona, która zagraża życiu, nie jest to na ogół leczenie pierwszej linii.

Przysadkowy zespół Cushinga (choroba Cushinga)

Leczeniem z wyboru jest przezklinowe usunięcie gruczolaka przysadki^2,7.
Zabieg powinien być przeprowadzony w wyspecjalizowanym do tego celu ośrodku.
Radioterapia uzupełniająca tylko w przypadku utrzymywania się choroby po zabiegu lub w przypadku nawrotu choroby.²

Nadnerczowy zespół Cushinga

W przypadku pojedynczego łagodnego guza adrenalektomia po odpowiedniej stronie⁷.
W przypadku obustronnego przerostu mikroguzkowego przeprowadza się obustronną adrenalektomię⁷.
W przypadku obustronnego przerostu makroguzkowego, który często jest łagodny, można wykonać jednostronną adrenalektomię celem cytoredukcji lub spróbować leczenia farmakologicznego.
W przypadku nowotworów złośliwych nadnerczy standardową terapią jest resekcja en bloc guza z otaczającą zaotrzewnową tkanką tłuszczową.

Ektopowy zespół Cushinga

W przypadku ektopowego zespołu Cushinga resekcja odpowiedniego guza, jeśli jest to możliwe
W rzadko występującym utajonym zespole Cushinga (brak wizualizacji guza w badaniach obrazowych) należy podjąć próbę leczenia farmakologicznego lub obustronnej adrenalektomii

Farmakoterapia

Leczenie farmakologiczne u pacjentów u których nie można przeprowadzić zabiegu chirurgicznego, lub przy guzach ektopowych w przebiegu nowotworu złośliwego.
Dodatkowo leczenie farmakologiczne stosuje się podczas przygotowania do operacji, kiedy operacja jest nieskuteczna albo w czasie oczekiwania na skutki radioterapii.²
Większe znaczenie w ostatnich latach ze względu na nowe substancje czynne, większość obecnie niedostępnych w Polsce
Dostępne są^2-3:

Inhibitory steroidogenezy

metyrapon, ketokonazol, mitotan
etomidat dożylnie, do szybkiego działania w ciężkich przypadkach⁸

Agonista somatostatyny- działa ośrodkowo
- preparaty zawierające pasyreotyd (w przypadku przysadkowego zespołu Cushinga)
Bloker receptora glikokortykoidowego

Mifepriston

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania i choroby współistniejące

Nawet po skutecznym leczeniu choroby współistniejące mogą się utrzymywać lub będą ustępowały stopniowo.

nadciśnienie tętnicze (58–85%)

częściowo odwracalne (utrzymuje się w 24–56% przypadków)

cukrzyca (80–90% upośledzona tolerancja glukozy, 20% cukrzyca)

częściowo odwracalna

dyslipidemia (40–70%)

utrzymywanie się nieprawidłowego stężenia lipidów u około 1/3 przypadków

miopatie (40–70% osłabienie mięśni obwodowych)

utrzymuje się przez kilka lat

depresja (50–80%)

często utrzymująca się

osteoporoza (22–57%)

normalizacja gęstości kości jest możliwa w ciągu kilku lat

trombofilia (zwiększona skłonność do powikłań zakrzepowo-zatorowych)

utrzymuje się przez lata pomimo remisji

skłonność do infekcji (zwiększone ryzyko poważnych zakażeń)

odwracalna

Przebieg i rokowanie

Nieleczona choroba Cushinga jest śmiertelna, a najczęstszą przyczyną zgonu są powikłania sercowo-naczyniowe.

Nieleczona – śmiertelność wynosi około 50% po pięciu latach.

Korzystne rokowanie po całkowitym usunięciu guza
Zachorowalność i śmiertelność są w przeważającej mierze związane z chorobami współistniejącymi / powikłaniami spowodowanymi nadmiarem glikokortykosteroidów⁹.
U pacjentów z chorobą Cushinga nawroty są stosunkowo częste (15–50%).
- Do nawrotu dochodzi najczęściej w pierwszych 2 latach od operacji²

Przebieg i obserwacja pooperacyjna

Z reguły dochodzi do trzeciorzędowej (podwzgórzowej) niedoczynności nadnerczy, stąd obowiązkowe leczenie pooperacyjne hydrokortyzonem.

aby uniknąć pooperacyjnego zespołu odstawienia glikokortyksteroidów (zmęczenie, depresja, miopatia, dolegliwości stawowe), krótkotrwale zwiększano dawkę hydrokortyzonu przed dawką minimalną 20–25 mg/d

Obserwacja długoterminowa jeden raz w roku:

nawroty
choroby współistniejące

U pacjentów po przezklinowej operacji przysadki badanie czynności przysadki i w razie potrzeby substytucja
Szkolenie pacjentów na temat postępowania w przypadku problemów z nadnerczami.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

Zespół Cushinga

Ilustracje

Jatrogenny zespół Cushinga z typowymi objawami: czerwona, zaokrąglona twarz, trądzik, hirsutyzm, rozstępy

Nerki i nadnercza

Źródła

Wytyczne

Pituitary Society. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Stand 2021.⁸ www.eprints.whiterose.ac
Endocrine Society. Treatment of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2015.⁷ www.endocrine.org
Endocrine Society. Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2008.⁶ www.endocrine.org
Juszczak A, Grossman A. Postępowanie w chorobie Cushinga — od testu diagnostycznego do leczenia. Endokrynol Pol. 2013;64(2):166-174.² www.ptendo.org.pl
Lewiński A, Stasiak M. Współdziałanie lekarza POZ i endokrynologa w zakresie diagnostyki i leczenia endokrynopatii. Lekarz POZ. 2017;3(2):73-90.⁵ https://www.termedia.pl/

Piśmiennictwo

Niemann L. Recent Updates on the Diagnosis and Management of Cushing’s Syndrome. Endocrin Metab 2018; 33: 139-146. doi:10.3803/EnM.2018.33.2.139 DOI
Juszczak A, Grossman A. Postępowanie w chorobie Cushinga — od testu diagnostycznego do leczenia. Endokrynol Pol. 2013;64(2):166-174. www.ptendo.org.pl
Lonser R, Nieman L, Oldfield E. Cushing’s disease: pathobiology, diagnosis, and management. J Neurosurg 2017; 126: 404-417. doi:10.3171/2016.1.JNS152119 DOI
Kirk L, Hash R, Katner H, et al. Cushing's Disease: Clinical Manifestations and Diagnostic Evaluation. Am Fam Physician 2000; 62: 1119-1127. www.aafp.org
Lewiński A, Stasiak M. Współdziałanie lekarza POZ i endokrynologa w zakresie diagnostyki i leczenia endokrynopatii. Lekarz POZ. 2017;3(2):73-90. www.termedia.pl
Endocrine Society. Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2008 www.endocrine.org
Endocrine Society. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2015. www.endocrine.org
Fleseriu M, Auchus R, Bancos I et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021;9:847-875. eprints.whiterose.ac.uk
Nguyen H. Endogenous Cushing Syndrome. Medscape, updated Mar 13, 2020. Zugriff 17.08.22. emedicine.medscape.com

Autorzy

Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
Adam Windak, Prof dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum (redaktor)
Michael Handke, prof. dr med., specjalista chorób wewnętrznych, kardiologii i intensywnej terapii, Fryburg Bryzgowijski

Zespół Cushinga

Streszczenie