Definicja: Hipogonadyzm męski to dysfunkcja endokrynologiczna, która prowadzi do niedoboru testosteronu.
Epidemiologia: Występuje rzadko u dzieci, częściej u dorosłych.
Objawy: W dzieciństwie: opóźnione dojrzewanie płciowe lub nieosiągnięcie dojrzałości płciowej. U dorosłych: uderzenia gorąca, zaburzenia czynności seksualnych, depresyjny nastrój, zmęczenie, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia poznawcze.
Badanie fizykalne: Pubertas tarda (opóźnione dojrzewanie płciowe) — brak wzrostu brody, wysoki głos, wyraźny wzrost długości kończyn, ginekomastia, małe narządy płciowe. U dorosłych: otyłość brzuszna, zmniejszona siła i masa mięśniowa oraz gęstość kości, niedokrwistość, pogorszenie ogólnego stanu fizycznego, utrata owłosienia ciała.
Diagnostyka: W pierwszej kolejności przeprowadza się wywiad lekarski i badanie fizykalne. Zalecane badania laboratoryjne (specjalistyczne): poziom testosteronu, w razie potrzeby SHBG, FSH, LH, w razie potrzeby dalsze badania endokrynologiczne. Należy szukać takich przyczyn, jak choroby przewlekłe lub wady genetyczne, a także chorób wtórnych, takich jak cukrzyca lub osteoporoza.
Leczenie: W pubertas tarda (opóźnione dojrzewanie płciowe) lub w klinicznie istotnym hipogonadyzmie u dorosłych — terapia zastępcza testosteronem. Przy niepłodności spowodowanej hipogonadyzmem: gonadotropiny. W zależnym od wieku hipogonadyzmie u starszych mężczyzn: jako działania podstawowe — aktywność fizyczna i w razie potrzeby redukcja masy ciała. Przy objawach związanych z niedoborem testosteronu, takich jak utrata masy i siły mięśniowej, osteoporoza i zaburzenia funkcji seksualnych: ewentualnie leczenie testosteronem, z uwzględnieniem ryzyka i przeciwwskazań.
gdy u zdrowego chłopca nie ma oznak dojrzewania płciowego po przekroczeniu przez niego wieku chronologicznego 13,5 (14) lat — lub —
gdy czas potrzebny do przejścia przez okres dojrzewania od pierwszych oznak do osiągnięcia stadium zgodnego ze skalą Tannera P5 G5 jest dłuższy niż 5,0 (5,5) lat — lub —
gdy pokwitanie rozpocznie się, a następnie zatrzyma na dłużej niż 18 miesięcy.
hipogonadyzm postpubertalny (popokwitaniowy)
wystąpienie pierwszych objawów w wieku dorosłym
hipogonadyzm związany z wiekiem (ang. late onset hypogonadism — LOH)
zespół niedoboru testosteronu związany z wiekiem (ang. testosterone deficiency syndrome —TDS)
Objawy nasilają się z wiekiem, poziom testosteronu poniżej dolnej granicy dla zdrowych młodych mężczyzn, ze współwystępującymi objawami niedoboru testosteronu.
Może wiązać się ze znacznym pogorszeniem jakości życia i negatywnie wpływać na czynność wielu narządów.
Wrodzony niedobór testosteronu zwykle skutkuje zahamowaniem normalnego procesu dojrzewania.
W wieku dorosłym
Wyraźne oznaki niedoboru testosteronu
zmniejszone libido
utrata spontanicznych porannych erekcji
Możliwe oznaki niedoboru testosteronu
zaburzenia erekcji (należy rozważyć inne możliwe przyczyny, np. psychologiczne, naczyniowe lub neurologiczne)
Inne częste oznaki
ginekomastia, częściej w hipogonadyzmie pierwotnym (twarda tkanka gruczołowa z przewodami mlecznymi, głównie w okolicy podbrodawkowej, u pacjentów otyłych rozpoznanie różnicowe: lipomastia)
niepłodność (częsta, należy skierować do specjalisty w celu potwierdzenia rozpoznanie w trzech analizach nasienia, oznaczenia fruktozy w plemnikach w celu wykluczenia azoospermii obstrukcyjnej).
Rzadsze oznaki
mlekotok (wyraźna oznaka hiperprolaktynemii)
małe jądra: bardzo małe (<5 ml) lub kurczące się jądra to oznaka niedoboru testosteronu
złamania samoistne lub spowodowane niewielkim urazem, zmniejszenie wzrostu w wyniku złamań kompresyjnych kręgosłupa (osteoporoza w długotrwałym hipogonadyzmie)
Stwierdzenie masy (guzy, nacieki) zlokalizowanej wewnątrzsiodłowo lub przysiodłowo (możliwa przyczyna hipogonadyzmu wtórnego)
niedowidzenie połowicze dwuskroniowe (ang. bitemporal hemianopsia)
Oznaka konkretnych genetycznych postaci hipogonadyzmu ośrodkowego, np. zespołu Kallmanna:
uderzenia gorąca, "flush"- rumieniec, miejscowe zaczerwienienie skóry (w ciężkim hipogonadyzmie również jako przyczyna zaburzeń snu), ewentualnie na przemian z uderzeniami chłodu
przyrost masy ciała: otyłość może doprowadzić do zwiększonego uwalniania estrogenów, w wyniku czego zostaje zahamowane działanie osi podwzgórze — przysadka, co skutkuje hipogonadyzmem, ewentualnie wystąpieniem objawów insulinooporności i cukrzycy.
wysoki wzrost i eunuchoidalna budowa ciała (patrz wyżej)
cienka, bardzo pomarszczona skóra, zwłaszcza liczne zmarszczki na twarzy
Epidemiologia
W zależności od definicji i badanej populacji częstość występowania niedoboru testosteronu na świecie wynosi 10–40%.4
Badania longitudinalne u zdrowych mężczyzn po 40. roku życia wskazują na to, że częstość występowania (od ok. 2% w grupie wiekowej 40–49 lat do 34% w grupie wiekowej 70–79 lat) zwiększa się wraz z wiekiem badanych.
W badaniu mężczyzn z zaburzeniami erekcji, hipogonadyzm stwierdzono u 4% i u 10% pacjentów odpowiednio poniżej i powyżej 50. roku życia.
Etiologia i patogeneza
Patofizjologia
Niedobór testosteronu może być spowodowany zaburzeniami jego produkcji w jądrach lub zaburzeniami w obszarze przysadki mózgowej czy też podwzgórza.
U starszych mężczyzn hipogonadyzm jest często postrzegany jako normalny element procesu starzenia. Produkcja testosteronu powoli zmniejsza się z wiekiem.
Hipogonadyzm pierwotny
Produkcja testosteronu w jądrach jest zaburzona. Prowadzi to do zwiększonego wydzielania gonadotropin (LH oraz FSH) z przysadki mózgowej.
Przyczyny nabyte
zakażenia
przeważnie zapalenie jąder w przebiegu świnki (zwykle bardziej zaburza spermatogenezę niż produkcję androgenów)
Hipogonadyzm wtórny jest spowodowany brakiem stymulacji jąder z powodu zaburzeń działania osi podwzgórze — przysadka, co skutkuje niskim poziomem testosteronu, a także niskim poziomem gonadotropin.
Przyczyny nabyte (występują znacznie częściej niż wrodzone)
hiperprolaktynemia
leki (hormony płciowe, glikokortykosteroidy w dużych dawkach, analogi gonadoliberyny- GnRh, opioidy)
Badania przesiewowe w kierunku niedoboru testosteronu są zalecane tylko u dorosłych mężczyzn z licznymi oraz utrzymującymi się oznakami i objawami niedoboru androgenów (zobacz sekcja Obraz kliniczny).
Młodzi mężczyźni z dysfunkcją jąder i mężczyźni po 50. roku życia z niskim poziomem testosteronu powinni zostać również poddani badaniom przesiewowym pod kątem osteoporozy.
Testosteron całkowity powinien być oznaczany (w poradni specjalistycznej endokrynologicznej) co najmniej dwukrotnie za pomocą wiarygodnej metody. Dodatkowo poziom wolnego testosteronu należy oznaczyć w następujących sytuacjach:
u mężczyzn, u których poziom testosteronu całkowitego jest zbliżony do dolnej granicy normy (8–12 nmol/l)
gdy podejrzewa się lub stwierdza nieprawidłowe stężenie SHBG (ang. sex hormone binding globulin — glikoproteina wiążąca hormony płciowe)
Oznaczanie testosteronu jest zalecane u mężczyzn z chorobą lub w trakcie leczenia, w których niedobór testosteronu jest typowy i leczenie może być zasadne (zobacz sekcja Etiologia i patogeneza).
Należy oznaczyć poziom LH w surowicy, aby rozróżnić hipogonadyzm pierwotnym, od wtórnego oraz od późnego hipogonadyzm ("late-onset").
Kryteria diagnostyczne
Hipogonadyzm rozpoznaje się na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego (objawy niedoboru androgenów) i badań laboratoryjnych.
Hipogonadyzm pierwotny
niski poziom testosteronu w surowicy i jednocześnie podwyższony poziom LH oraz FSH
Hipogonadyzm wtórny
niski poziom testosteronu i zmienny poziom gonadotropin
W razie uzyskania wartości patologicznych oznacza się kolejne parametry: SHBG, prolaktynę, TSH. Istotne choroby ogólnoustrojowe ocenia się poprzez wykonanie morfologii krwi, CRP, panelu wątrobowego (GGTP, ALP, AST, ALT) i parametrów nerkowych.
W badaniu nasienia oznakami hipogonadyzmu są zmniejszona objętość ejakulatu oraz brak plemników lub ich mała ilość. Badanie nasienia jest wskazane tylko u młodszych mężczyzn (pragnących mieć dzieci) i wykonuje się je u urologa/ androloga.
występuje u 1 na 40 mężczyzn z hipogonadyzmem wtórnym
Zespół niewrażliwości na androgeny (ang. androgen insensitivity syndrome)
Wywiad lekarski
Początek przed okresem dojrzewania
Brak dojrzewania płciowego.
Bez leczenia rozwija się budowa ciała typowa dla hipogonadyzmu (długie kończyny).
Początek po okresie dojrzewania
zmęczenie
Do wczesnych objawów należą zmniejszone libido, impotencja i zaburzenia erekcji.
Innymi objawami mogą być: otyłość brzuszna, ginekomastia, bóle głowy i inne objawy w zależności od przyczyny.
Z czasem rozwijają się kolejne objawy, np. ogólne osłabienie, zmniejszenie siły i masy mięśniowej oraz gęstości kości, zmniejszenie owłosienia ciała, niedokrwistość, skłonność do depresji.
W razie potrzeby uzupełnione o wsparcie psychoterapeutyczne.
Zaleca się, aby diagnostykę przeprowadzali lekarze specjalizujący się w andrologii zwłaszcza przy dysfunkcjach seksualnych lub niepowodzeniach w staraniu o dziecko.
U pacjentów z hipogonadyzmem pierwotnym, po zasięgnięciu porady genetyka, może być wskazana analiza chromosomalna.
Ponieważ stężenie testosteronu jest zmienne, konieczne jest kilkukrotne wykonanie pomiarów.
Testosteron w surowicy powinien być mierzony rano między godziną 8.00 a 11.00, na czczo. O tej porze dnia poziom testosteronu jest najwyższy i najbardziej stabilny.
Wartości całkowitego testosteronu w surowicy wynoszące 8–12 nmol/l uważa się za dolną granicę normy.
Według oceny komisji ds. wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego próby losowe z populacji ogólnej potwierdzają, że dolna granica zakresu referencyjnego dla testosteronu całkowitego w surowicy powinna wynosić 12,1 nmol/l.
Poziom testosteronu powinien być zawsze oceniany razem z poziomem SHBG.
LH oraz FSH
Prawidłowe lub podwyższone poziomy LH/FSH wskazują na postać pierwotną, której przyczyna jest związana z jądrami.
Niskie poziomy LH/FSH wskazują na postać wtórną, w której przyczyna jest powiązana z przysadką lub podwzgórzem.
Inne hormony
Przydatne może być oznaczenie poziomów prolaktyny (PRL), hormonu wzrostu (GH), TSH, wolnej T4 oraz w indywidualnych przypadkach — także poziomu kortyzolu.
Wskazania do skierowania do specjalisty
Przy podejrzeniu hipogonadyzmu pierwotnego należy zawsze kierować pacjenta do ośrodka specjalistycznego (endokrynologia, andrologia).
Leczenie
Główne wskazania
dysfunkcja seksualna i niski poziom testosteronu połączony z brakiem reakcji na inhibitory PDE5
niska masa kostna w hipogonadyzmie (osteopenia, osteoporoza)
niski poziom testosteronu oraz liczne oznaki i objawy hipogonadyzmu (zobacz sekcja Obraz kliniczny), które utrzymują się pomimo leczeniu nadwagi i chorób współistniejących
domięśniowe w formie depot lub w postaci krótkodziałającej
przezskórne (plaster lub żel)
podjęzykowe lub policzkowe
w formie implantów
Hipogonadyzm związany z wiekiem leczy się głównie poprzez zmianę stylu życia.
W pierwszej kolejności należy dążyć do zwiększenia aktywności fizycznej i redukcji masy ciała. Takie działania mogą znacząco wpłynąć na podniesienie poziomu testosteronu.
Farmakoterapia
Pierwotna niewydolność jąder
Substytucja androgenowa, najlepiej poprzez domięśniowe podanie testosteronu
Wtórna niewydolność jąder
Androgeny lub gonadotropiny, jeśli celem leczenia jest przywrócenie płodności.
Aby przywrócić płodność, należy podawać gonadotropiny przez dłuższy czas.
W badaniach wykazano, że funkcje seksualne u mężczyzn z objawami klinicznymi i poziomem testosteronu <9,5 mmol/ l mogą ulegać nieznacznej poprawie dzięki wdrożeniu leczenia testosteronem.6
zmiany metaboliczne
W badaniach obserwacyjnych pojawiają się wstępne doniesienia o zmniejszeniu BMI i obwodu w talii oraz o poprawie profilu lipidowego.
Efekty wobec innych objawów niedoboru testosteronu, np. ryzyka sercowo-naczyniowego lub zaburzeń funkcji poznawczych,7 nie zostały jeszcze potwierdzone ze względu na niewystarczającą ilość danych.
Podawanie testosteronu jest przeciwwskazane w zaawansowanym stadium raka prostaty.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Wyniki uzyskane w badaniach, w których terapię zastępczą testosteronem powiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, nie zostały potwierdzone w większej liczbie badań kontrolnych.
Wyniki wielu badań przemawiają za tym, że u mężczyzn z hipogonadyzmem terapia zastępcza testosteronem ma raczej działanie kardioprotekcyjne.
Nadal jednak brakuje długoterminowych badań, dzięki którym można by jednoznacznie ocenić bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leczenia testosteronem (stan z sierpnia 2022 r.).
wysoka częstość występowania przy stosowaniu plastrów (do 60%), niska częstość występowania przy stosowaniu żeli (5%), rzadkie występowanie przy stosowaniu iniekcji
W hipogonadyzmie wtórnym rokowanie jest zależne od przyczyny.
Dalsze postępowanie
Badania kontrolne po 3, 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii zastępczej testosteronem, następnie co roku:
stan kliniczny, reakcja na leczenie
Leczenie należy przerwać, jeśli objawy kliniczne nie poprawią się w określonym czasie.
Zwiększenie libida, funkcji seksualnych i mięśniowych, a także redukcja tkanki tłuszczowej powinny nastąpić w ciągu 3–6 miesięcy; poprawa gęstości kości wymaga dłuższego czasu.
u mężczyzn z nieprawidłową gęstością mineralną kości: kontrole po 6 oraz 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii, a następnie co roku
Mężczyźni z współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi, przed rozpoczęciem terapii powinni zostać zbadani przez kardiologa. Dodatkowo w trakcie stosowania terapii zastępczej testosteronem należy ściśle monitorować ich stan zdrowia pod kątem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Jędrzejczak Piotr, "Hipogonadyzm hipogonadotropowy u mężczyzn" w Laudański, Piotr (red.) W gabinecie lekarza specjalisty. Ginekologia i położnictwo. Endokrynologia ginekologiczna 2.: PZWL Wydawnictwo Lekarskie, 2020, 144 s. ISBN 978-83-200-6247-2 czasopisma.pzwl.pl
Anaissie J, DeLay KJ, Wang W, Hatzichristodoulou G, Hellstrom WJ. Testosterone deficiency in adults and corresponding treatment patterns across the globe. Transl Androl Urol 2017; 6: 183-191. PMID: 28540225 PubMed
Corona G, Rastrelli G, Morgentaler A, et al. Meta-analysis of Results of Testosterone Therapy on Sexual Function Based on International Index of Erectile Function Scores. Eur Urol 2017. pmid:28434676 www.ncbi.nlm.nih.gov
Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med 2016; 374: 611. pmid:26886521 PubMed
Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, et al. Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age-associated memory impairment. JAMA 2017; 317(7): 717-727. doi:10.1001/jama.2016.21044 DOI
Budoff MJ, Ellenberg SS, Cora EL, et al. Testosterone treatment and coronary artery plaque volume in older men with low testosterone. JAMA 2017; 317(7): 708-716. doi:doi:10.1001/jama.2016.21043 DOI
Vigen R, O’Donnell CI, Barón AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013; 310: 1829-36. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). European Medicines Agency. PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. 10/10/2014 www.ema.europa.eu
Walker RF, Zakai NA, MacLehose RF, et al. Association of Testosterone Therapy With Risk of Venous Thromboembolism Among Men With and Without Hypogonadism. JAMA Intern Med 2019. pmid:31710339. www.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Tomasz Tomasik, Dr hab. n. med., Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum (recenzent)
Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
Thomas M. Heim, dr n. med., dziennikarz naukowy, Fryburg
Definicja: Hipogonadyzm męski to dysfunkcja endokrynologiczna, która prowadzi do niedoboru testosteronu. Epidemiologia: Występuje rzadko u dzieci, częściej u dorosłych.