O ile nie zaznaczono inaczej, cały artykuł opiera się na tych źródłach literaturowych.
Wprowadzenie
Stosowanie terapii zastępczej testosteronem u starszych mężczyzn z nieprawidłowym stężeniem testosteronu bez ustalonej przyczyny budzi kontrowersje, które są jeszcze większe w przypadku zastosowania u kobiet.
W przypadku młodszych pacjentów z hipogonadyzmem pochodzenia przysadkowego substytucja testosteronu niejest stanowi problemuuzasadniona, alejednak skuteczność i bezpieczeństwo suplementacji testosteronu u starszych mężczyzn wciąż nie są w pełni ustalone.
U mężczyzn niedobór testosteronu powinien być rozpoznawany tylko w przypadku utrzymujących się objawów sugerujących hipogonadyzm (III/C).
Fizjologia
Poziom testosteronu u dorosłych mężczyzn spadaobniża się średnio o 0,4–2% rocznie.
Tylko niewielka część wszystkich starzejących się mężczyzn ma stężenie testosteronu znacznie poniżej dolnej granicy normy dla zdrowych młodszych mężczyzn.
Na stężenie testosteronu większy wpływ niż wiek mają czynniki związane ze stylem życia, np. otyłość brzuszna.
Hipogonadyzm o późnym początkuny (ang. late onset hypogonadism — LOH): Hipogonadyzm osoby, która przeszła dojrzewanie płciowe bez powikłań, a tym samym wykształciła w pełni rozwinięte męskie drugorzędowe cechy płciowe.
niskiniskie poziomstężenie testosteronu z objawami niedoboru androgenów
Obraz kliniczny różni się w zależności od osoby, ale częste są poniższe objawy:
objawy seksualne, takie jak obniżone libido, zaburzenia erekcji, problemy z osiągnięciem orgazmu, osłabienie intensywności orgazmu, zmniejszona pobudliwość seksualna, penisazanik wytrysku
niepłodność
uderzenia gorąca (rzadko), np. przy nagłym wystąpieniu hipogonadyzmu
Z reguły testosteron całkowity oznacza się razem z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) - badanie niedostępne w POZ.
testosteron całkowity
zakres normy dla mężczyzn: ok. 10–40 nmol/l (2880–11 520 ng/l)
Rróżni się w zależności od metody badania i pory dnia.
dwa pobrania próbek w odstępie miesiąca, rano na czczo, między godziną 7 a 11; z różnicą większą niż 20%: dalsza ocena
Brak jednolitych wytycznych dotyczących poziomustężenia testosteronu całkowitego, które definiowałyby hipogonadyzm. Sugeruje się poziomystężenia poniżej wartości 8,0 — 10,4 nmol/l (2304 — 3000 ng/l).
Do tej pory nie ma teżBrak konsensusu co do zakresów referencyjnych z podziałem według wieku.
Ewentualnie dodatkowo oznaczyć wolny testosteron.
Około 98% krążącego testosteronu jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin - SHBG) lub (z niższym powinowactwem) z albuminami.
Ilość dostępnego biologicznie testosteronu jest sumą wolnego testosteronu i testosteronu związanego z albuminami.
Zmiany wstężenia SHBG mogą wpływać na biodostępność testosteronu.
Jeśli poziomstężenie całkowitego testosteronu znajduje się w dolnym zakresie normy (8 — 12 nmol/l [2304 — 3456 ng/l]), należy dodatkowo zmierzyoznaczyć poziomstężenie wolnego testosteronu (I/A).
W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia nieprawidłowego poziomustężenia SHBG, należy również rozważyoznaczyć badanielub wyliczyć stężenie wolnego testosteronu (I/A).
Gonadotropiny (FSH i LH) - badania niedostępne w POZ
SOcena służąy do rozróżnienia hipogonadyzmu pierwotnego i wtórnego.
Z reguły nie nadajsą sięprzydatne do wykrywaniadiagnostyki hipogonadyzmu u starszych mężczyzn.
Obniżone libido należy do najczęstszych objawów obniżonego poziomu testosteronu. Na ten niedobór wskazywać mogą równieżzaburzenia erekcji.
Terapia zastępcza testosteronem
Może zwiększać libido i funkcje seksualne u pacjentów z hipogonadyzmem niezależnie od sposobu podania.
W randomizowanych badaniach kontrolowanych, u starszych mężczyzn, u których niskie stężenie testosteronu wiążezało się ze zmniejszonym libido, po zastosowaniu substytucji testosteronutestosteronem dochodziło do zwiększenia pożądaniedania seksualne,i aktywnośćci seksualnaseksualnej i funkcjaoraz poprawy erekcji zwiększały się.
U mężczyzn z zaburzeniami erekcji i niskim poziomem testosteronu skuteczne jest leczenie inhibitorami fosfodiesterazy. Leczenie testosteronem nie ma dodatkowego wpływu na erekcję u tych mężczyzn.
StabilnośćMineralizacja kości
Zmniejszona u mężczyzn z hipogonadyzmem
Gęstość mineralna kości u mężczyzn hipogonadalnych zmniejsza się wraz ze spadkiem poziomustężenia testosteronu.
PoziomStężenie biodostępnego testosteronu i estrogenów lepiej koreluje ze zmianami gęstości mineralnej kości niż testosteron całkowity.
Terapia zastępcza testosteronem
Zwiększa gęstość mineralną kości i szacunkową wytrzymałość kości u mężczyzn z hipogonadyzmem.
U starszych hipogonadalnych mężczyzn zostało to dotychczas udowodnione w randomizowanym badaniu kontrolowanym w odniesieniu do szyjki kości udowej i kręgosłupa.1.
Dotychczasowe badania są zbyt niewielkiemałe, a okres obserwacji zbyt krótki, aby wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności terapii zastępczej testosteronem naw ryzykoredukcji ryzyka złamań.
Możliwe jest, że testosteronowa terapia zastępcza zmniejsza ryzyko upadków poprzez wpływ na siłę mięśni i czas reakcji.
Mięśnie
Terapia zastępcza testosteronem zwiększa
zależnie od dawki
masę mięśniową
maksymalną siłę mięśniową
siłę kończyn dolnych
umiarkowanie
wytrzymałość podczas wchodzenia po schodach
maksymalny dystans pieszy, przebyty w ciągu 6 minut
mobilność (samoocena)
wydolność w treningu tlenowym
Efekt anaboliczny leczenia testosteronem na siłę i masę mięśniową może być wzmocniony przez trening siłowy.
Psychika
U mężczyzn hipogonadalnych, którzy nie spełniają kryteriów diagnostycznych epizodu depresyjnego, testosteron ma umiarkowany wpływ na objawy depresyjne.
Podawanie testosteronu nie wydaje się nie mieć żadnego wpływu na epizody depresyjne.
Istnieją wstępne dowody na możliwy wpływ leczenia testosteronem na utrzymujące się w zaawansowanym wieku zaburzenia depresyjne (dystymię).2.
Procesy poznawcze
Ograniczone dane i sprzeczne wyniki z randomizowanych badań kontrolowanych
U starszych hipogonadalnych mężczyzn bez zaburzeń poznawczych: brak wpływu leczenia testosteronem na procesy poznawcze
Mężczyźni z umiarkowaną do ciężkiej POChP mają średnio niższysze poziomstężenie testosteronu niż mężczyźni zdrowi w tym samym wieku.3.
Stężenie testosteronu u pacjentów chorych na POChP koreluje z czynnością płuc i beztłuszczową masą ciała (Lean Body Mass).4.
Prawdopodobnie terapia zastępcza testosteronem u mężczyzn z POChP może zwiększać masę i siłę mięśni ioraz zmniejszać nasilenie zaburzeniazaburzeń erekcji.3.
Potrzebne są większe badania, zwłaszcza dotyczące ewentualnego wpływu na czynność płuc.
Ewentualne leczenie powinno być prowadzone w porozumieniu ze specjalistami z zakresu chorób płuc i endokrynologii.
Opioidy
Długotrwała ekspozycja na opioidy często powoduje spadek poziomu testosteronu i objawy hipogonadyzmu.
W dużej metaanalizie nie potwierdzono, że efekt ten jest silniejszy w przypadku leczenia substytucyjnego metadonem niż w przypadku innych opioidów, takich jak buprenorfina.5.
Należy to zweryfikować w badaniach o wyższej jakości metodologicznej.
Sposoby podania i produkty lecznicze
Dostępne są różne produkty lecznicze, które różnią się od siebie drogą podania i farmakokinetyką.
Wybór powinien być wspólną decyzją chorego i lekarza.
W początkowej fazie leczenia preferowane mogą być produkty krótkodziałające, ponieważ łatwiej jest kontrolować leczenie i ewentualnie można je szybciej odstawić niż w przypadkuporównaniu do długodziałających produktów typu depot.
Substancja czynna dostępna jest w postaci preparatu doustnego, iniekcji domięśniowych oraz żeli lub plastrów przezskórnych.
Produkty lecznicze
Undecylan testosteronu
substancjaSubstancja najczęściej stosowana i najbezpieczniejsza z podawanych doustnie (forma doustna niedostępna w Polsce).
Rzadko powoduje wzrost poziomu testosteronu powyżej średniego zakresu normy i dlatego rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi.
Wchłanianie zależy od jednoczesnego przyjmowania tłustych pokarmów.
Jest dostępny również w postaci iniekcji domięśniowych o przedłużonym działaniu.
odstępy między dawkami dook.10-14 3 miesięcytygodni
zapewniaZapewnia prawidłowe stężenie testosteronu w surowicy przez cały okres leczenia.
Długi okres eliminacji jest wadą w przypadku powikłań.
Cypionat testosteronu (niedostępny w Polsce) i enantan testosteronu (heptanian testosteronu)
produkt krótkodziałający, podawany domięśniowo w odstępachco 2-3 — 3-tygodniowychtygodnie
stosunkowo silne wahania stężenia testosteronu w surowicy, możliwe przemijające wartości poniżej normy i nawracające objawy
Testosteron przezskórny
plaster lub żel na skórę (w Polsce dostępny w formie żelu)
Zapewnia wyrównany prawidłowy poziom testosteronu w surowicy przez 24 godziny (podawany 1 raz dziennie).
częste działania niepożądane
podrażnienia skóry w miejscu aplikacji (plaster)
przy braku odpowiednich środków ostrożności ryzyko przeniesienia na inne osoby (żel)
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi (ocena hematokrytu), przeprowadzić badania hematologiczne iukładu sercowo-naczyniowenaczyniowego, oraz ocenęocenić gruczołówy piersiowychpiersiowe lub prostatyprostatę.
Monitorowanie poziomówstężenia testosteronu, hematokrytu i hemoglobiny oraz oznaczenia PSA powinny być kontynuowane podczas testosteronowej terapii zastępczej.
U objawowych pacjentów z hipogonadyzmem ze stanembędących po operacji raka gruczołu krokowego w stadium miejscowym i bez oznak aktywności choroby (np. mierzalne PSA, nieprawidłowe badanie per rectum, oznaki przerzutów odległych), należy dokładnie rozważyć wskazanie do leczenia testosteronem.
OgraniczenieMężczyznom z hipogonadyzmem, którzy przebyli operacyjne leczenie miejscowe zaawansowanego raka gruczołu krokowego i należą do chorychgrupy zniskiego niskim ryzykiemryzyka nawrotu tego nowotworu (np.Gleason ocenascore wponiżej skali8, Gleasonastopień <8, stadium pt1-2, przedoperacyjne psa><10 ng ml)>
RozpocząpT 1-2, PSA przed zabiegiem poniżej 10 ng/ml), należy zaproponować obserwacjterapię guzazastępczą najwczetestosteronem i wdrożyć ją nie wcześniej poniż 12 rokumiesiące od zabiegu.7
Nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych przy leczeniu testosteronem u starszych mężczyzn w badaniach trwających do 3 lat, ale brakuje badań długoterminowych.
Środki ostrożności
Leczenie substytucyjne testosteronem jest wskazane tylko wtedy, gdy niedobór testosteronu został potwierdzony zarówno przez objawy kliniczne, jak i badania laboratoryjne.
Należy monitorować poziom testosteronu, hemoglobiny, hematokrytu, czynność wątroby i profil lipidowy.
U osób z nadciśnieniem tętniczym podczas substytucji testosteronu stale monitorować ciśnienie tętnicze.
U pacjentów z zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek oraz z chorobą niedokrwienną serca leczenie może powodować obrzęki.
Niektóre objawy kliniczne (np. drażliwość, nerwowość, zwiększenie masy ciała, przedłużone lub częste erekcje) mogą wskazywać na nadmierną androgenizację i wymagają dostosowania dawki lub odstawienia terapii zastępczej testosteronem.
Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zależy od dawki i czasu trwania leczenia.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Wyniki różnych badań oceniających ryzyko sercowo-naczyniowe pod wpływem testosteronowej terapii zastępczej są niespójne.
Nie można jeszcze całkowicie wykluczyć zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.
Szczególna ostrożność wskazana jest u osób z przebytymi chorobami układu krążenia.
Zaburzenia gruczołu krokowego
PrzyjmujeUważa się, że testosteron stymuluje proliferację raka prostaty i gruczolaków.
Leczenie obu chorób często obejmuje supresję androgenów.
Dlatego potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia tych chorób może przemawiać przeciwko leczeniu testosteronem.
U mężczyzn ze zdrową prostatą testosteronowa terapia zastępcza prowadzi do niewielkiego wzrostu PSA i objętości gruczołu krokowego, osiągając plateau po 12 miesiącach.
Wcześniejsze obawy, że testosteronowa terapia zastępcza mogłaby zwiększać ryzykoraka prostaty nie zostały potwierdzone.
Jednak nieNie ma jednak wystarczających danych długoterminowych, aby stwierdzić, że leczenie testosteronem można uznać za całkowicie bezpieczne w odniesieniu do raka prostaty.
brak oznak zwiększenia ryzyka pod wpływem leczenia testosteronem
Substytucja testosteronu u kobiet
Fizjologia
U kobiet testosteron jest produkowany w jajnikach i nadnerczach, jest on w dużej mierze metabolizowany do estrogenów.
Od 20. roku życia do menopauzy następuje stały spadek poziomustężenia testosteronu.
Nie określono wyraźnej dolnej granicy normy dla testosteronu.
W badaniu przeprowadzonym na Uniwersytecie w Greifswaldzie w próbie populacyjnej 985 kobiet w wieku 20–80 lat przy użyciu bardzo czułej metody spektrometrii mas, określono 95-procentowy zakres referencyjny testosteronu całkowitego, który wynosił 0,35–1,97 nmol/l (101–567 ng/l).78.
Zakresy referencyjne testosteronu całkowitego podzielone według grup wiekowych (percentyle 2,5–97,5%):
U zdrowych kobiet nie należy oznaczać poziomu testosteronu.
U kobiet nie powinien być rutynowo podawany testosteron ani dehydroepiandrosteron (DHEA), nawet w przypadku niewydolności nadnerczy.
Jedyny wyjątek: wytyczne praktyki klinicznej europejskiegoEuropejskiego towarzystwaTowarzystwa endokrynologicznegoEndokrynologicznego910 zalecają 3 — 6- miesięczną próbę terapii testosteronem u kobiet po menopauzie mających rozpoznany zespół obniżonego popędu seksualnego (hypoactive sexual desire disorder — HSDD, DSM-IV 302.71) pragnących leczenia, które nie mają przeciwwskazań do stosowania testosteronu. .
Celem powinno być osiągnięcie poziomu testosteronu w średnim zakresie normy ustalonym dla kobiet przed menopauzą.
Poziom endogennego testosteronu u kobiet nie przewiduje wzrostu libido po podaniu testosteronu.
U kobiet, które nie reagują na testosteron w ciągu 6 miesięcy, należy zakończyć leczenie.
Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności okresów leczenia dłuższych niż 24 miesiące.
W szczególności nierozstrzygniętenie jest pytaniejasne, czy leczenie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworu piersi.
Pacjentka powinna zostać odpowiednio poinformowana o korzyściach i potencjalnym ryzyku przed rozpoczęciem leczenia.
w leczeniu hipogonadalnych działań niepożądanych podczas długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami
Steroidy anaboliczne i prekursory testosteronu
Steroidy anaboliczne to pochodne testosteronu, które mogą być stosowane przez niektórych sportowców w celu zwiększenia wydolności i dlatego są zabronione przez przepisy antydopingowe.
Androgeny są również w obiegudostępne jako nielegalne używki rekreacyjne, np. na poprawę nastroju.
Dehydroepiandrosteron (DHEAS) jest prekursorem testosteronu i może podnosić jego poziom.
Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że te produkty zwiększają wydolność.
Skuteczne farmakologicznie dawki mogą wywoływać działania niepożądane, takie jak ginekomastia, trądzik lub obniżonyenie stężenia cholesterolcholesterolu HDL, i są związane z trudnym do oszacowania ryzykiem zdrowotnym.
Dalsze postępowanie
U mężczyzn i kobiet w trakcie leczenia testosteronem konieczne są następujące badania kontrolne:
ciągstałe monitorowanie efektu i działań niepożądanych
Należy unikać ponadfizjologicznego poziomustężenia testosteronu wyższego niż fizjologiczne.
PoziomStężenie testosteronu należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii substytucyjnej, po 3 —- 6 tygodniach i co 6 miesięcy w trakcie kontynuacji terapiileczenia.
Odpowiedź na leczenie należy oceniać po 3, 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii, a następnie raz w roku.
U mężczyzn z nieprawidłową gęstością mineralną kości należy powtórzyć ocenę po 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii, a następnie raz w roku.
Testosteron i hematokryt powinny być kontrolowane po 3, 6 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku.
Jeśli hematokryt wzrośnie powyżej 54%, należy zmniejszyć dawkę testosteronu lub zmienić formę podania z domięśniowej na miejscową lub wykonać upust krwi.
Jeśli hematokryt nadal będzie podwyższony, należy zakończyć leczenie testosteronem. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce, gdy hematokryt powróci do normy.
Przed rozpoczęciem terapiileczenia należy ocenić stan zdrowia gruczołu krokowego za pomocą badania perrectum oraz oznaczenia PSA. Kontrolę PSA należy przeprowadzić po 3, 6 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku.
MU mężczyźniczyzn ze współistniejącymi chorobami ukladu sercowo-naczyniowymi powinninaczyniowego przed rozpoczęciem leczenia odbynależy dokonać ocenęoceny kardiologicznąkardiologicznej, a podczas terapii zastępczej testosteronem należy ściśle monitorować układ krążenia.
European Association of Urology (Europejskie Towarzystwo Urologiczne). Guidelines on Male Hypogonadism (Wytyczne dotyczące hipogonadyzmu męskiego), stan z 2019 r. uroweb.org
Endocrine Society (Towarzystwo Endokrynologiczne). Androgen Therapy in Women: A Reappraisal: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (Terapia androgenowa u kobiet: ponowna ocena — wytyczne praktyczne Towarzystwa Endokrynologicznego). J Clin Endocrinol Metab 2014; 91: 3697-710.academic.oup.com
O ile nie zaznaczono inaczej, cały artykuł opiera się na tych źródłach literaturowych. Stosowanie terapii zastępczej testosteronem u starszych mężczyzn z nieprawidłowym stężeniem testosteronu bez ustalonej przyczyny budzi kontrowersje, które są jeszcze większe w przypadku zastosowania u kobiet.