Informacje ogólne
Definicja
- Uszkodzenie wątroby wywołane lekami - polekowe uszkodzenie wątroby (Drug-Induced Liver Injury - DILI) o następującej charakterystyce:
- ostre lub występujące z opóźnieniem
- przebieg łagodny/odwracalny do śmiertelnego
- substancje wydawane na receptę i bez recepty (w tym zioła lecznicze i suplementy diety) jako możliwe czynniki wyzwalające
Epidemiologia
- Zapadalność na DILI szacuje się na 14–19 przypadków na 100 000 osób. 1
- Rzeczywista liczba jest prawdopodobnie znacznie wyższa, ponieważ zgłaszany jest tylko niewielki odsetek przypadków.
- DILI stanowią około 10% niepożądanych działań leków.
- Najczęstsza przyczyna ostrej niewydolności wątroby w zachodnich krajach uprzemysłowionych (>50% przypadków)1
- zwłaszcza u starszych pacjentów
- Jest przyczyną około 2-5% przyjęć do szpitala z powodu żółtaczki2
- Około 10-20% przypadków DILI jest wywoływanych przez substancje roślinne/suplementy diety.3-4
Etiologia i patogeneza
Etiologia
- Obecnie wiadomo, że ponad 1000 substancji ma potencjalnie szkodliwy wpływ na wątrobę.
- Wyszukiwanie substancji uszkadzających wątrobę można przeprowadzić za pośrednictwem bazy danych Livertox Narodowego Instytutu Zdrowia.
- Livertox zawiera informacje (w tym obraz kliniczny, informacje o produkcie, ew. opisy przypadków i dodatkową literaturę):
- leki na receptę
- leki OTC
- fitofarmaceutyki
- suplementy diety
Syntetyczne produkty lecznicze
- Najczęstszą przyczyną DILI są antybiotyki, a następujące leki zostały zidentyfikowane jako szczególnie częste przyczyny DILI w badaniach prospektywnych5:
- amoksycylina-kwas klawulanowy
- chlorpromazyna
- azatiopryna
- sulfasalazyna
- makrolidy
- izoniazyd
- nitrofurantoina
- trimetoprim/sulfametoksazol
- flutamid
- infliksymab
- diklofenak
- ibuprofen
- minocyklina
Fitofarmaceutyki i suplementy diety
- Rosnący trend uszkodzeń wątroby spowodowanych produktami medycyny niekonwencjonalnej
- Potencjał uszkadzający wątrobę „naturalnych” substancji jest niedoceniany przez pacjentów, a czasami także przez lekarzy.
- przeważnie swobodnie dostępne, mniej rygorystyczne przepisy dotyczące potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa
- Przykłady preparatów potencjalnie uszkadzających wątrobę obejmują m.in.:
- glistnik jaskółcze ziele
- pelargonia
- alkaloidy pirolizydynowe (np. żywokost)
- preparaty złożone tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM)
- suplementy diety wspomagające redukcję masy ciała
Patogeneza
- Patogenetycznie wyróżnia się dwa główne mechanizmy uszkodzenia wątroby: bezpośrednio toksyczne i idiosynkratyczne.2
- Bezpośrednie toksyczne uszkodzenia wątroby2:
- częste
- możliwe do przewidzenia
- powtarzalność w modelu zwierzęcym
- zależne od dawki (wysokie dawki terapeutyczne lub przypadkowe przedawkowanie)
- szybki początek (1-5 dni)
- uszkodzenia spowodowane bezpośrednio przez substancję lub przez toksyczny produkt pośredni substancji
- Typowym przykładem substancji powodującej bezpośrednie toksyczne uszkodzenie wątroby jest paracetamol.
- Idiosynkratyczne uszkodzenia wątroby:
- rzadkie
- niemożliwe do przewidzenia
- niemożliwe do powtórzenia w modelu zwierzęcym
- niezależne od dawki (występują również przy prawidłowym dawkowaniu)
- występowanie po okresie utajenia (1-5 tygodni, szybciej przy ponownej ekspozycji)
- W przypadku substancji z idiosynkratycznymi uszkodzeniami wyróżnia się grupę immunologiczną z objawami alergii/nadwrażliwości (gorączka, eozynofilia, autoprzeciwciała) oraz grupę metaboliczno-toksyczną (przyłączenie się metabolitu leku do komórek inicjuje ich rozpad).2
- Typowym przykładem substancji o potencjalnym idiosynkratycznym uszkodzeniu wątroby jest amoksycylina z kwasem klawulanowym.
Obraz kliniczny i laboratoryjny
- Zmienny obraz, którego nie można odróżnić od innych chorób wątroby.
- Często brak lub tylko kilka dolegliwości, w tym:
- nudności
- zmęczenie
- ból w okolicy wątroby
- żółtaczka (5%)
- gorączka
- wysypka skórna
Wzorce enzymatyczne
- Zasadniczo DILI może być związane z dowolnym wzorcem zmian enzymów wątrobowych; można wyróżnić następujące podstawowe wzorce uszkodzenia wątroby6:
- wątrobowokomórkowy
- cholestatyczny
- ALT w normie, ALP podwyższone, ALT/ALP niskie (≤2)
- substancje wyzwalające np. amoksycylina z kwasem klawulanowym, erytromycyna, sterydy anaboliczne, środki antykoncepcyjne
- typ mieszany
- ALT podwyższone, ALP podwyższone, ALT/ALP 2-5
- substancje wyzwalające np. klindamycyna, azatiopryna, fenytoina, karbamazepina, nitrofurantoina
- Ponadto uszkodzenie wątroby występuje, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest podwyższone ponad 2-krotnie.
- Wzrost stężenia bilirubiny wskazuje na poważne uszkodzenie.
Klasyfikacja stopnia ciężkości
- Międzynarodowa Grupa Robocza Ekspertów DILI sugeruje następującą klasyfikację (Upper Limit of Normal - ULN = górna granica normy) do oceny ciężkości7:
- Postać łagodna
- ALT ≥5 ULN lub ALP ≥2 ULN i bilirubina całkowita <2 ULN
- Postać umiarkowana
- ALT ≥5 ULN lub ALP ≥2 ULN i bilirubina całkowita ≥2 ULN lub
- objawowe zapalenie wątroby
- Postać ciężka
- ALT ≥5 ULN lub ALP ≥ 2 ULN i bilirubina całkowita ≥2 ULN lub
- objawowe zapalenie wątroby
- plus jedno z poniższych kryteriów:
- INR ≥1,5
- wodobrzusze/encefalopatia
- niewydolność innego narządu na skutek DILI
- Postać najcięższa
- konieczność przeszczepu wątroby lub zgon
Czynniki predysponujące
Czynniki związane z pacjentem7-8
- Wiek
- Ryzyko rośnie wraz z wiekiem (prawdopodobnie tylko jako efekt częstszego stosowania leków).
- Płeć
- podobne dane dla kobiet i mężczyzn, wyższe ryzyko progresji do niewydolności wątroby u kobiet
- Istniejąca wcześniej choroba wątroby
- Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) jest potencjalnym czynnikiem zwiększonego ryzyka DILI.
- wyższy wskaźnik ciężkiego przebiegu DILI w chorobach wątroby
- Genetyka
- powiązania z określonymi genotypami HLA
Czynniki związane z substancjami7-8
- Dawka
- 70-80% przypadków z dziennymi dawkami substancji ≥50 mg
- Metabolizm
- częste występowanie z substancjami o >50% metabolizmie wątrobowym
- Lipofilowość
- zwiększone ryzyko w przypadku substancji wysoce lipofilnych
ICD-10
- K71 Toksyczne uszkodzenie wątroby
- K71.0 Toksyczna choroba wątroby z zastojem żółci
- K71.1 Toksyczna choroba wątroby z martwicą wątroby
- K71.2 Toksyczna choroba wątroby z ostrym zapaleniem wątroby
- K71.3 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym przetrwałym zapaleniem wątroby
- K71.4 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym zrazikowym zapaleniem wątroby
- K71.5 Toksyczna choroba wątroby z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby
- K71.6 Toksyczna choroba wątroby z zapaleniem wątroby, niesklasyfikowana gdzie indziej
- K71.7 Toksyczna choroba wątroby ze zwłóknieniem i marskością wątroby
- K71.8 Toksyczna choroba wątroby z innymi zaburzeniami wątroby
- K71.9 Toksyczna choroba wątroby, nieokreślona
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
- Najważniejsze elementy diagnostyki to2:
- dokładny wywiad lekarski
- znajomość potencjału hepatotoksycznego substancji
- ustalenie fenotypu (wzór enzymatyczny, dolegliwości kliniczne)
- wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby
- Nie ma specyficznego markera diagnostycznego dla DILI.2,9
Diagnostyka różnicowa
- Wirusowe zapalenie wątroby
- Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
- Alkoholowe zapalenie wątroby
- Niealkoholowe stłuszczenie wątroby
- Hepatopatia niedotlenieniowa/niedokrwienna/zastoinowa (np. w przebiegu przewlekłej niewydolności serca)
- Hepatopatie genetyczne
- hemochromatoza
- choroba Wilsona
- niedobór alfa-1 antytrypsyny
- Cholangiopatie
- kamica żółciowa
- pierwotna marskość żółciowa
- pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
- Waskulopatie
- zakrzepica żyły wrotnej
- zespół Budda-Chiariego
- zespół niedrożności zatokowej wątroby
- Nowotwory
- ogniskowy rozrost guzkowy
- gruczolak wątrobowokomórkowy
- rak wątrobowokomórkowy
- rak dróg żółciowych
Wywiad lekarski
- Dokładny wywiad lekarski w zakresie potencjalnie hepatotoksycznych substancji (możliwe stosowanie w przeszłości, przewlekle czy też tylko okresowo)
- leki syntetyczne
- fitofarmaceutyki
- suplementy diety
- początek przyjmowania
- czas trwania przyjmowania
- dawkowanie
- Spożywanie alkoholu?
- Zwiększone ryzyko zakaźnego zapalenia wątroby? (wywiad w zakresie odbytych podróży, przyjmowania narkotyków, zwyczajów seksualnych)
- Istniejące wcześniej choroby wątroby, choroby dróg żółciowych?
Wyniki badań
- Możliwy obraz kliniczny:
- podwyższona temperatura
- żółtaczka
- wysypka skórna
- bolesność wątroby w badaniu palpacyjnym
- mocz o ciemnym zabarwieniu
Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego
Badania laboratoryjne
- Jak dotąd nie zdefiniowano specyficznych biomarkerów we krwi do diagnozowania DILI.2,9
- Podstawowe badania laboratoryjne
- Ewentualnie badania serologiczne w celu wykluczenia innych ostrych lub przewlekłych chorób wątroby (patrz Diagnostyka różnicowa).
USG
- USG jamy brzusznej jest zalecana u wszystkich pacjentów z podejrzeniem DILI.7
- wykluczenie innych chorób wątroby i dróg żółciowych
Diagnostyka specjalistyczna
Badania obrazowe
- TK/MRI w indywidualnych przypadkach w celu wykluczenia innych etiologii
Biopsja wątroby
- Może być wskazana w indywidualnych przypadkach w ramach diagnostyki.7
- Wzorce uszkodzeń histopatologicznych nie są specyficzne dla uszkodzeń wątroby wywołanych przez leki.
- Cechy kliniczne i histopatologiczne uszkodzenia wątroby korelują ze sobą tylko w ograniczonym stopniu.
Badania genetyczne
- Brak ogólnych zaleceń, genotypowanie HLA w przypadku szczególnych wskazań7
Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala
- Kliniczne i/lub laboratoryjne cechy uszkodzenia wątroby wyższego stopnia
- Podejrzenie niewydolności wątroby
Leczenie
Cel leczenia
- Normalizacja czynności wątroby
Ogólna informacja o leczeniu
- Najważniejszym środkiem terapeutycznym jest odstawienie substancji wywołującej.
- Spadek podwyższonych wartości parametrów wątrobowych następuje zwykle w ciągu kilku dni lub tygodni.1
Specjalistyczne leczenie
Farmakoterapia
- Brak wskazań do określonej terapii lekowej.
- W indywidualnych przypadkach, w zależności od substancji wyzwalającej można rozważyć7:
- N-acetylocysteinę (np. w przypadku paracetamolu)
- kolestyramine (np. w przypadku leflunomidu)
- karnitynę (np. w przypadku walproinianu).
Przeszczep wątroby
- Leczenie ostateczne, w razie niepowodzenia innych metod w ostrej niewydolności wątroby10
Zapobieganie
- Kontrole parametrów wątrobowych (gamma-GT) należy przeprowadzać w przypadku następujących leków:
- azatiopryna, leflunomid, mesalazyna/sulfasalazyna, metotreksat, dronedaron, NOAC, fenytoina, walproinian, karbamazepina, prymidon, agomelatyna, fenprokumon.
- Jeśli doszło do uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, należy to udokumentować.
Przebieg, powikłania, rokowanie
Powikłania
- Ostra niewydolność wątroby
- Marskość wątroby
- Nadciśnienie wrotne
- Zespół zanikających dróg żółciowych
Rokowanie
- Większość pacjentów powraca do zdrowia bez długotrwałych uszkodzeń.11
- Im dłużej dana substancja jest przyjmowana, tym większe ryzyko wystąpienia stanu przewlekłego.11
- Wydłużone przebiegi są częstsze w przypadkach przebiegających z cholestazą.
- Pacjenci z uszkodzeniem wątrobowokomórkowym (bez cholestazy) i żółtaczką mają najgorsze rokowanie, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym około 10%.2
Informacje dla pacjentów
Informacje dla pacjentów w Deximed
Źródła
Piśmiennictwo
- Kumachev A, Wu P. Drug-induced liver injury. CMAJ 2021; 193: E310. doi:10.1503/cmaj.202026 DOI
- Hoofnagle J, Björnsson E. Drug-Induced Liver Injury — Types and Phenotypes. N Engl J Med 2019; 381: 264-273. doi:10.1056/NEJMra1816149 DOI
- Kullak-Ublick G, Andrade R, Merz M, et al. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut 2017; 66: 1154-1164. doi:10.1136/gutjnl-2016-313369 DOI
- Herbal assault: liver toxicity of herbal and dietary supplements. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 141. doi:10.1016/S2468-1253(18)30011-6 DOI
- Björnsson E. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Int J Mol Sci 2016; 17: 224. doi:10.3390/ijms17020224 DOI
- Brennan P, Cartlidge P, Manship T, et al. Guideline review: EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury (DILI). Frontline Gastroenterology 2022; 13: 332-336. doi:10.1136/flgastro-2021-101886 DOI
- European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Stand 2019. easl.eu
- Sandhu N and Navarro V. Drug-Induced Liver Injury in GI Practice. Hepatology Communications 2020; 4: 631-645. doi:10.1002/hep4.1503 DOI
- Hosack T, Damry D, Biswas S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2023;16. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Canbay A, Tacke F, Hadem J, et al. Acute liver failure—a life-threatening disease. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 714–20. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0714 www.aerzteblatt.de
- Hayash P, Bjornsson E. Long-Term Outcomes After Drug-Induced Liver Injury. Current Hepatology Reports 2018; 17: 292-299. doi:10.1007/s11901-018-0411-0 DOI
Autorzy
- Krzysztof Studziński, Dr n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (recenzent)
AdamTomaszWindakTomasik,Prof. drDr hab. n. med., Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)- Michael Handke, Prof. Dr med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.